搭便车式长效技术：脂肪酸修饰重塑多肽药物成药性

在长效多肽药物里，脂肪酸侧链修饰经常和 PEG 化、Fc 融合、白蛋白融合等长效技术并列。它们目标一致：提升短半衰期多肽的体内滞留时间，但作用机制存在本质差异。PEG 化相当于给药物包裹一层惰性高分子外壳；Fc 融合是将多肽共价连接至大分子 Fc 蛋白；而脂肪酸侧链修饰则是赋予多肽非共价可逆结合人血清白蛋白的能力，借助白蛋白的长循环特性 “搭便车” 实现长效。

多肽为什么短效？

传统多肽进入体内后，半衰期通常只有几分钟。原因主要有三个：第一，体内广泛存在蛋白水解酶，多肽很快被降解失活；第二，分子量较小的多肽容易从肾小球滤过，肾脏清除因此成为重要的清除途径；第三，肝脏也在代谢中发挥作用。GLP-1 等肠降血糖素多肽尤其明显，天然 GLP-1 的血浆半衰期只有 1.5 分钟左右。

短效不是一个小问题，而是成药性门槛。慢性病需要持续的药理覆盖，而分钟级暴露意味着患者要频繁给药，血药浓度波动大，疗效和安全性都难管理。

白蛋白：体内的长效“便车”

人血清白蛋白是血浆中含量丰富的蛋白，浓度约 600 μM，分子量 66.5 kDa，自身半衰期长达约 19 天。它在正常生理条件下主要保留于血管内，并具有较长的体内停留时间。更关键的是，白蛋白表面存在多个脂肪酸结合位点，能够与不同链长脂肪酸发生可逆结合，其中中长链脂肪酸通常具有较好的结合能力。

脂肪酸侧链修饰正是利用这一天然机制。把一条脂肪酸链连接到多肽的特定氨基酸上，多肽就获得了与白蛋白非共价结合的能力。结合后，多肽的游离比例降低，体内分布和清除行为随之改变，从而减少快速肾清除；同时，白蛋白的遮蔽效应为多肽提供立体位阻，降低蛋白酶的可及性。

技术价值在于，脂肪酸修饰不是简单“接一条链”，而是在白蛋白结合、受体活性、溶解度、免疫原性和工艺放大之间重新分配风险。

三个关键旋钮

第一个旋钮是脂肪酸链长度。 链长是调控白蛋白亲和力的首要杠杆。C14、C16、C18、C20等不同链长会显著影响脂肪酸与白蛋白的相互作用，通常随着链长增加，疏水作用和白蛋白结合倾向增强。但链长过长可能导致体外受体活性下降，增加非特异性膜结合与疏水性聚集，进而干扰多肽与靶受体的结合。在一些长效多肽设计中，C16 能够在亲和力与活性保留之间取得较好的平衡。

第二个旋钮是脂肪酸末端基团。 早期脂肪酸修饰多采用脂肪酸单酸结构，其疏水性有助于提高白蛋白结合能力，在此基础上，脂肪酸二酸结构将烷基链的甲基端替换为羧基，使两端均为羧基，进一步改变侧链的整体理化性质，有助于在白蛋白结合、溶解度和活性之间取得平衡。从单羧酸脂肪酸到脂肪二酸的结构迭代，是脂化修饰从实现基础长效，走向长效、水溶性、稳定性多重平衡的关键升级。

第三个旋钮是连接子。 连接脂肪酸与多肽骨架的化学桥，如 γ-谷氨酸、AEEA 及其寡聚体，并非惰性间隔物。它的长度、结构和柔性会影响脂肪酸在空间中的呈现方式，进而调节白蛋白结合。索马鲁肽在连接子中引入两个 AEEA 间隔单元，使 C18 二酸与多肽骨架保持适当的空间距离，并优化脂肪酸部分与白蛋白结合时的空间呈现。

临床验证：从每日一次到每周一次

胰岛素类似物展示了脂肪酸链设计与多因素结构优化共同影响半衰期的趋势。天然胰岛素半衰期仅为数分钟，通常约 3 至 10 分钟；地特胰岛素在 B29 位赖氨酸连接 C14 肉豆蔻酸，半衰期延长到 5 至 7 小时；德谷胰岛素引入 C16 脂肪二酸修饰，以皮下多六聚体自组装储库缓释为核心长效机制、白蛋白结合为辅，半衰期约 25 小时；Icodec 胰岛素采用 C20 脂肪二酸，平均半衰期约 196 小时，实现每周一次给药。

GLP-1 受体激动剂领域更精细。利拉鲁肽以 C16 棕榈酸经 γ-谷氨酸连接子偶联，半衰期约 13 小时，每日一次。索马鲁肽改用 C18 脂肪二酸，连接子扩展为 γ-谷氨酸加两个 AEEA，同时把第 8 位丙氨酸替换为 α-氨基异丁酸以抵抗 DPP-4 降解，半衰期跃升至约 165 小时，实现每周一次。替尔泊肽采用C20脂肪二酸侧链实现白蛋白结合与长效循环，同时结合 GIP/GLP-1 双受体激动骨架与多肽序列优化，整体半衰期约 5 天。

这条路径的逻辑是：脂肪酸链长影响白蛋白结合，连接子调节脂肪酸的空间呈现，氨基酸序列优化则从蛋白酶稳定性端加码。与此同时，部分胰岛素类似物还会利用自组装或皮下储库进一步延缓释放。多重分子结构设计协同发力，成功将多肽药物的体内药理暴露时长从分钟级跨越至周级给药水平。

不是越长越好，而是越“合”越好

脂肪酸修饰改变的是药代动力学，也可能影响药效和安全性。链长、末端基团、连接子和修饰位点的不同选择，都可能带来活性、溶解度、注射部位反应或免疫原性方面的变化。它也不是所有多肽都适用。但恰恰是这些限制，划出了设计的空间：脂肪酸侧链不是“接上就长效”，而是一类需要在链长、连接子、修饰位点和多肽序列之间精细平衡的分子工程策略。合，才长效；合，才安全；合，才可放大。

产业位置：从修饰化学到系统工程

脂肪酸修饰在胰岛素和 GLP-1 赛道已经形成较为成熟的应用路径。下一代方向包括脂肪酸束、多臂连接体、定点偶联，以及与多肽序列优化的深度耦合。脂肪酸束平台借助多臂连接体调控两条脂肪酸链的空间排布，在提升白蛋白结合亲和力的同时保留多肽受体活性，例如 TE-8105 基于 2FA 平台引入双脂肪酸侧链，临床前研究显示其半衰期与药效优于索马鲁肽。未来的长效多肽，不会只是“接一条链”，而是需要把脂肪酸、连接子、修饰位点与多肽序列作为一个整体进行工程化设计。

从分子到产线

脂肪酸修饰策略从学术概念走向临床，离不开高质量修饰侧链的稳定供应。赛诺邦格深耕脂肪酸修饰侧链领域，构建了覆盖主流长效多肽药物开发需求的脂肪酸修饰侧链产品体系：索马鲁肽方向的tBuO-Ste-Glu(AEEA-AEEA-Glu)-OtBu 及活性酯、脱保护侧链；替尔泊肽方向的C20-OtBu-Glu-OtBu；利拉鲁肽方向的 L-Pal-Glu(OSu)-OtBu；以及 Icodec 侧链、德谷胰岛素侧链、AEEA-AEEA、十八烷二酸等通用模块。多肽药物的半衰期瓶颈，本质是调控分子体内滞留时长的工程难题；赛诺邦格提供各类脂肪酸修饰砌块，并具备定制合成与规模化生产能力，为长效多肽的分子设计与工艺开发提供可重复、可放大的化学解决方案。

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参考文献：

1. Kurtzhals P, Østergaard S, Nishimura E, Kjeldsen T. Derivatization with fatty acids in peptide and protein drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):59-80. doi: 10.1038/s41573-022-00529-w

2. Dewolf E L, Webber B, Webber M J. Molecular Engineering of Designer Diabetes Therapeutics [J]. Journal of Controlled Release, 2026, 392:114705.

3. Santoro A, Macis M, D’Ursi A M, Ricci A. Structural Dynamics of GLP-1 Analogues: Folding Energetics, Lipidation-Driven Assembly, and Aggregation Mechanisms[J]. Molecules, 2026, 31(15): 2556. DOI: 10.3390/molecules31152556

4. Lindner S, Keim S, Haddadzadegan S, et al. Strategies to Improve the Lipophilicity of Hydrophilic Macromolecular Drugs[J]. Advanced Healthcare Materials, 2026, 15(5): e03721. DOI: 10.1002/adhm.202503721.

5. Weiskirchen R, Lonardo A. Semaglutide from Bench to Bedside: The Experimental Journey Towards a Transformative Therapy for Diabetes, Obesity and Metabolic Liver Disorders. Med Sci (Basel). 2025 Nov 12;13(4):265. doi: 10.3390/medsci13040265

6. Lim SI, Mizuta Y, Takasu A, Hahn YS, Kim YH, Kwon I. Site-specific fatty acid-conjugation to prolong protein half-life in vivo. J Control Release. 2013 Sep 10;170(2):219-25. doi: 10.1016/j.jconrel.2013.05.023

7. Guo W, Xu Z, Zou H, et al. Discovery of Ecnoglutide – a Novel, Long-Acting, Camp-Biased Glucagon-Like Peptide-1 (Glp-1) Analog [J]. Molecular Metabolism, 2023, 75:101762.

8. Wong M-T, Lin P-H, Lin W-C, et al. 2fa-Platform Generates Dual Fatty Acid-Conjugated Glp‑1 Receptor Agonist Te-8105 with Enhanced Diabetes, Obesity, and Nash Efficacy Compared to Semaglutide [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, 68(6): 6178–6192.

9. Ashbrook JD, Spector AA, Santos EC, Fletcher JE. Long chain fatty acid binding to human plasma albumin. J Biol Chem. 1975 Mar 25;250(6):2333-8. PMID: 234968

10. Wajcberg E, Amarah A. Liraglutide in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2010 Oct 22;4:279-90. doi: 10.2147/DDDT.S10180

11. 209637Orig1s000ClinPharmR.pdf

12. DailyMed - Search Results for 2601785

13. Nishimura E, Pridal L, Glendorf T, Hansen BF, Hubálek F, Kjeldsen T, Kristensen NR, Lützen A, Lyby K, Madsen P, Pedersen TÅ, Ribel-Madsen R, Stidsen CE, Haahr H. Molecular and pharmacological characterization of insulin icodec: a new basal insulin analog designed for once-weekly dosing. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Aug;9(1):e002301. doi: 10.1136/bmjdrc-2021-002301

14. Thuillier P, Alavi Z, Kerlan V. Long-term safety and efficacy of insulin degludec in the management of type 2 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes. 2015 Oct 1;8:483-93. doi: 10.2147/DMSO.S54953

15. Rosenstock J, Del Prato S. Basal Weekly Insulins: The Way of the Future! [J]. Metabolism, 2022, 126:154924.

16. Julio Rosenstock, Rattan Juneja, John M Beals, Julie S Moyers, Liza Ilag, Rory J McCrimmon, The Basis for Weekly Insulin Therapy: Evolving Evidence With Insulin Icodec and Insulin Efsitora Alfa, Endocrine Reviews, Volume 45, Issue 3, June 2024, Pages 379–413