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发布人：厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司
发布日期:2026/10/27 10:07:33
免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为肿瘤免疫治疗的重要策略之一。但对于肺转移等肺部病灶，如何让药物更充分地到达肺部，跨越肺部黏液屏障，并在肿瘤区域实现有效释放，仍是药物递送研究需要解决的问题。
2023年，中国科学院化学研究所团队在《Nano Today》发表研究文章，开发了一种MMP-9响应性聚乙二醇（PEG）纳米凝胶，用于抗PD-1抗体（aPD1）的肺部递送，并在小鼠肺转移模型中对其递送和治疗效果进行了验证。
这项研究将肺部给药、黏液穿透以及肿瘤微环境响应释放结合起来，为免疫检查点抑制剂的肺部递送提供了一种新的材料设计思路。
抗PD-1抗体能够阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复T细胞的免疫活性，从而发挥抗肿瘤免疫作用。
传统静脉给药后，抗体需要经过血液循环并进一步分布到肿瘤组织。对于发生肺转移的肿瘤，如何提高药物在肺部的局部暴露，是研究团队关注的问题。
研究中，团队比较了不同给药方式下aPD1的体内分布。结果显示，经气管内给药后，aPD1主要分布于肺部；相比之下，静脉注射游离aPD1后，药物主要蓄积于肾脏，肺部信号相对较低，提示其肺部蓄积有限。
但直接将药物送入肺部，并不意味着递送过程就此完成。
肺部黏液本身就是一道天然屏障。黏液中的糖蛋白等成分以及其黏弹性结构，会影响抗体等大分子药物向目标区域的进一步扩散；同时，游离抗体还可能在黏液环境中发生降解或聚集。因此，研究团队需要解决的并非单一的“进入肺部”，还包括如何穿过黏液屏障，以及如何在肿瘤微环境中实现药物释放。 
针对这一问题，研究团队构建了一种响应性PEG纳米凝胶。
其基本思路，是利用功能化四臂PEG构建交联网络，再将MMP-9可裂解结构引入其中，使材料能够对肿瘤微环境中的MMP-9产生响应。
其中，4-arm PEG-MAL（10 kDa）和4-arm PEG-NH₂（10 kDa）是这一材料体系的重要基础构建单元，这两种材料均购自厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司。
在具体构建过程中，4-arm PEG-MAL首先与MMP-9可裂解肽GPLGLAGC中半胱氨酸的巯基反应，形成4-arm PEG-MMP，随后进一步引入叠氮基团；4-arm PEG-NH2则与DBCO-NHS反应，引入DBCO基团。
之后，DBCO与叠氮基团通过无铜点击化学反应进行交联，形成PEG纳米凝胶网络，并在构建过程中实现aPD1的包载。研究团队采用反相乳液法制备aPD1负载PEG纳米凝胶。
最终得到的aPD1负载PEG纳米凝胶流体力学直径约为200.9 nm，PDI为0.245，Zeta电位约为-42.9 mV，aPD1包封率约为62.7%。
这样的材料设计，使PEG不只是作为递送体系中的组成部分，而是直接参与了纳米凝胶网络的构建，并为后续引入响应性结构提供了基础。四臂PEG的多官能团结构使其能够参与交联网络构建，而PEG的亲水性、低蛋白吸附等特性，则有利于纳米凝胶在黏液环境中的扩散。
完成纳米凝胶构建后，研究团队进一步考察了其MMP-9响应性。
在没有MMP-9的条件下，纳米凝胶能够保持相对稳定；加入MMP-9后，交联网络逐渐降解，并促进aPD1释放。实验结果显示，块状PEG水凝胶在MMP-9作用下约36小时后可完全降解，其中包载的aPD1-FITC也可实现完全释放；与此同时，纳米凝胶中aPD1的释放速度明显加快，表现出MMP-9触发的药物释放特征。
研究团队还通过雾化实验考察了纳米凝胶的稳定性。经过Aerogen Solo雾化后，纳米凝胶的粒径和PDI没有明显变化，说明该体系在雾化过程中能够保持良好的胶体稳定性，这与纳米凝胶内部的共价交联网络密切相关。
与此同时，体外实验显示，PEG纳米凝胶能够改善aPD1在黏液环境中的穿透表现。
在动物实验中，研究团队进一步观察了aPD1负载PEG纳米凝胶的肺部递送效果。
经气管内给药后，纳米凝胶主要蓄积于肺部。定量结果显示，与气管内给予游离aPD1相比，纳米凝胶使aPD1在肺部的蓄积量提高约2.6倍；与静脉注射游离aPD1相比，则提高约16.9倍。
在此基础上，研究团队建立B16F10肺转移小鼠模型，对治疗效果进行验证。
实验中，小鼠接受多次aPD1负载PEG纳米凝胶治疗。结果显示，与对照组及游离aPD1组相比，纳米凝胶治疗组肺部转移灶更少，肺组织中的肿瘤面积更小，同时表现出更高的CD8⁺ T细胞浸润水平，流式细胞术分析进一步显示，肺内CD4⁺和CD8⁺T细胞数量均高于其他组。
在本研究设定的给药剂量下，静脉注射游离aPD1的肿瘤控制效果较为有限，而肺部递送PEG纳米凝胶负载的aPD1表现出更明显的控制作用。
安全性方面，治疗期间小鼠体重保持相对稳定，心脏、肝脏、脾脏和肾脏的组织学检查未见明显异常。静脉注射游离aPD1组出现AST、ALT轻度升高，提示在这一小鼠实验条件下可能存在一定程度的肝脏影响。
该研究构建了一种基于响应性PEG纳米凝胶的免疫检查点抑制剂肺部递送体系。通过无铜点击化学和MMP-9响应设计，实现了抗体的包载、黏液穿透、肺部蓄积和肿瘤微环境响应释放。这一策略不仅为肺转移的局部免疫治疗提供了新思路，也展示了四臂PEG衍生物在纳米药物递送领域的应用潜力。未来，该平台还可拓展至其他抗体、蛋白质或多肽的肺部递送，为不同肺部疾病的药物递送提供材料设计参考。
围绕PEG衍生物，赛诺邦格持续开发不同分子量、端基及拓扑结构的功能化PEG材料，产品覆盖线性PEG衍生物、多臂PEG衍生物等，可用于药物递送、生物偶联及功能材料构建等研究方向。
从基础PEG衍生物到进一步功能化材料，不同结构的PEG衍生物可根据具体应用需求参与递送体系构建和后续功能化设计。赛诺邦格持续推进PEG衍生物及药物递送相关材料布局，为科研与产业研发提供多样化的功能化PEG材料选择。
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参考文献：
Zhao Y, Cheng X, Li J, et al. Pulmonary delivery of immune checkpoint inhibitors using a responsive polyethylene glycol nanogel for treating lung metastasis[J]. Nano Today, 2023, 52: 101988.
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