抗PD-1抗体：从单药疗法到联合策略，如何重塑肿瘤免疫治疗格局？

抗PD-1单药的天花板很明显：整体客观缓解率约25%，不同瘤种从低于5%到超过85%不等。突破口不在换药，而在联合，放疗、溶瘤病毒、新抗原疫苗各补免疫周期的不同环节。

一、抗PD-1抗体是怎么在肿瘤免疫周期里"破境"又"歼灭"的？

抗PD-1单克隆抗体（如经典的RMP1-14克隆）通过与T细胞表面的PD-1受体特异性结合，阻断PD-1与配体PD-L1/PD-L2的相互作用，从而解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。

从肿瘤免疫周期的视角来看，抗PD-(L)1的作用机制主要集中于两个环节：一是"破境"，克服肿瘤微环境中的免疫抑制；二是"歼灭"，使T细胞在与癌细胞的短兵相接中最终取胜。然而，仅凭这类药物的力量往往是不够的。

二、单药缓解率只有25%上下，为什么必须打组合拳？

尽管抗PD-(L)1单药已在多种癌症中展现了持久的疗效，但不同肿瘤类型的客观缓解率差异很大，从低于5%到超过85%不等，平均缓解率约为25%。根据肿瘤与T细胞的空间分布特征，实体瘤可分为三类：CD8⁺T细胞已大量浸润的"西瓜型"；T细胞仅聚集在边缘的"围城型"；以及肿瘤内部和周边均无T细胞的"沙漠型"。

在非小细胞肺癌、黑色素瘤中"西瓜型"占比高，而胃癌、结肠癌和胰腺癌则以"围城型"为主。不同类型的肿瘤，其免疫周期在不同环节出了故障，因此需要有针对性的联合策略。

三、怎么让免疫系统"看见"冷肿瘤？

"察觉"是指适应性免疫系统察觉到肿瘤细胞的存在。在"沙漠型"肿瘤中，此环节出现障碍。

放疗与化疗：局部放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡，释放大量肿瘤抗原，相当于"原位疫苗接种"。局部放疗还能激活免疫系统对远处转移病灶产生"远程效应"。在晚期非小细胞肺癌中，放疗联合PD-1抑制剂相比单药，客观缓解率提升一倍（36% vs 18%），中位无进展生存期从1.9个月延长至6.6个月。

溶瘤病毒与癌症疫苗：溶瘤病毒能在肿瘤细胞中特异性复制、裂解细胞并释放危险信号，同步激活先天和适应性免疫。个体化新抗原疫苗可通过DNA/RNA测序筛选肿瘤特有突变蛋白，激发精准的T细胞反应。

STING激动剂、TLR激动剂、ERAP1抑制剂等策略均通过放大内源性免疫信号来增强肿瘤的"可见性"。

图片来源：斯达特官网技术软文

四、临床前研究里，抗PD-1工具抗体怎么挑？

在临床前研究中，抗小鼠PD-1单抗（如克隆RMP1-14）是评估联合治疗策略的核心工具。为满足严格的体内功能研究需求，基因工程改造的D265A突变型抗体通过显著降低ADCC和CDC效应，减少对实验模型的非特异性干扰，已成为肿瘤免疫研究中的重要工具。

例如，在MC38-Luc和MOC2肿瘤模型中，RMP1-14与IL-15及NIR-PIT的联合疗法展现出显著的肿瘤生长抑制和生存期延长效果。在新抗原疫苗研究中，抗PD-1抗体被用于增强疫苗诱导的CD8⁺T干细胞和自我更新能力，从而提升抗肿瘤免疫应答的持久性。

五、做小鼠肿瘤模型，体内抗体要满足哪些硬指标？

体内给药对抗体的要求比体外高：纯度、内毒素、效应功能都得控住。斯达特（Starter）提供三款Invivo anti-mouse PD-1重组单抗：S0B1459、S0B0101（RMP1-14克隆）与S0B0594（D265A突变型）。其中D265A设计用于降低ADCC和CDC效应，减少对实验模型的非特异性干扰。

数据来源：斯达特（Starter）官网产品页 S0B1459、S0B0101、S0B0594，信息检索时间2026-10-13

结语：联合策略的胜负手，是定位卡点

抗PD-1的下一步，大概率不是更强的单药，而是更准的组合。选组合之前先问一句：你的模型里，免疫周期卡在哪一环？是T细胞压根没进去，还是进去了又被抑制？如果连卡点都没定位，联合用药很容易变成盲目叠加。

抗PD-1抗体：从单药疗法到联合策略，如何重塑肿瘤免疫治疗格局？