文献解析|组织巨噬细胞：起源、异质性、生物学功能、疾病作用及治疗靶点

Tissue macrophages: origin, heterogenity, biological functions, diseases and therapeutic targets

引言：组织巨噬细胞的多面性

组织巨噬细胞作为先天免疫系统的关键组成部分，在维持机体稳态、调控炎症反应及参与疾病发生发展中扮演着核心角色。近年来，随着单细胞测序技术和空间转录组学的发展，巨噬细胞的起源、异质性及其在微环境中的动态行为得到了深入揭示。巨噬细胞不仅起源于胚胎发育早期的卵黄囊和胎儿肝脏，还来源于成年后的骨髓单核细胞，这种多源性的起源决定了其功能的多样性。在稳态条件下，组织驻留巨噬细胞（TRMs）通过自我更新维持群体稳定，而在炎症或损伤状态下，循环单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）被招募至病变部位，参与免疫应答。巨噬细胞的异质性主要体现在其极化状态上，经典激活的M1型巨噬细胞具有促炎和抗肿瘤特性，而替代激活的M2型巨噬细胞则发挥抗炎和组织修复作用。然而，这种简单的M1/M2二分法已不足以描述巨噬细胞在复杂微环境中的多样性。例如，在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出独特的代谢重编程和免疫抑制功能，促进肿瘤进展。此外，巨噬细胞通过吞噬作用、抗原呈递和细胞因子分泌，参与多种疾病进程，如动脉粥样硬化、类风湿关节炎和神经退行性疾病。靶向巨噬细胞的治疗策略，如重编程TAMs或阻断其招募信号，已成为癌症和自身免疫疾病的研究热点。本文将从巨噬细胞的起源、异质性、生物学功能、疾病作用及治疗靶点等方面进行系统阐述，为相关研究提供理论依。

巨噬细胞的起源与发育路径

巨噬细胞的起源具有多源性，主要包括胚胎来源和成年后骨髓来源。在胚胎发育早期，卵黄囊中的红细胞-髓系前体细胞（EMPs）分化为原始巨噬细胞，这些细胞迁移至各种组织器官，形成组织驻留巨噬细胞（TRMs），如小胶质细胞、库普弗细胞和肺泡巨噬细胞。研究表明，卵黄囊来源的巨噬细胞在胎儿肝脏中进一步扩增，并通过局部增殖维持其群体稳定性。成年后，骨髓中的造血干细胞（HSCs）分化为单核细胞，这些单核细胞进入循环系统，并在组织损伤或炎症时被招募至病变部位，分化为巨噬细胞。例如，在心肌梗死或肿瘤模型中，循环单核细胞通过CCR2/CCL2轴被招募至损伤区域，分化为促炎或修复型巨噬细胞。巨噬细胞的发育受到多种转录因子调控，如PU.1、IRF8和MAFB，这些因子通过调控细胞代谢和表观遗传修饰，决定巨噬细胞的分化方向。此外，微环境信号如CSF-1、IL-34和TGF-β也参与巨噬细胞的稳态维持。值得注意的是，不同组织中的巨噬细胞具有独特的转录组特征，例如脑中的小胶质细胞高表达CX3CR1和P2RY12，而肝脏中的库普弗细胞则表达CLEC4F和TIM4。这种组织特异性编程使巨噬细胞能够适应局部微环境，执行特定功能。

巨噬细胞的发育路径不仅影响其稳态功能，还在疾病中发挥关键作用。例如，在肺癌中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可能来源于循环单核细胞或局部增殖的TRMs，其起源差异影响了TAMs的促瘤或抗瘤特性。单细胞测序研究进一步揭示了巨噬细胞亚群在发育过程中的动态变化，如CD11c+肺泡巨噬细胞在肺部炎症中从LYVE1+群体演化而来。理解巨噬细胞的起源和发育路径，对于靶向特定巨噬细胞亚群的治疗策略具有重要意义。

巨噬细胞的表型异质性及其功能多样性

巨噬细胞的异质性主要体现在其极化状态和功能多样性上。传统上，巨噬细胞被分为M1型（经典激活）和M2型（替代激活）。M1巨噬细胞由IFN-γ和LPS诱导，高表达MHC-II、CD80和CD86，分泌促炎因子如TNF-α、IL-6和IL-12，参与Th1免疫应答和病原体清除。M2巨噬细胞则由IL-4和IL-13诱导，高表达CD206和精氨酸酶1（Arg1），分泌抗炎因子如IL-10和TGF-β，促进组织修复和纤维化。然而，这种分类过于简化，实际中巨噬细胞表现出连续的表型谱。例如，在肿瘤微环境中，TAMs常呈现M2样表型，通过分泌VEGF和MMPs促进血管生成和肿瘤转移。此外，代谢重编程深刻影响巨噬细胞极化：M1巨噬细胞依赖糖酵解，而M2巨噬细胞偏好氧化磷酸化。这种代谢差异不仅支持其功能，还成为治疗靶点，如抑制M2巨噬细胞的脂肪酸氧化可促其向M1表型转化。

巨噬细胞的异质性还体现在组织特异性上。不同器官中的巨噬细胞具有独特标记和功能。例如，脑中小胶质细胞表达TMEM119和P2RY12，负责突触修剪和神经保护；肝脏库普弗细胞表达CLEC4F，清除血液中的病原体和凋亡细胞；肺泡巨噬细胞表达CD11c和Siglec-F，维持肺部免疫稳态。单细胞测序技术进一步揭示了巨噬细胞亚群的复杂性，如肿瘤相关巨噬细胞可分为TREM2+脂质相关巨噬细胞（LAMs）和SPP1+促血管生成巨噬细胞。这些亚群在疾病进展中扮演不同角色，例如在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，LAMs促进炎症和纤维化，而SPP1+巨噬细胞则与肿瘤进展相关。

功能上，巨噬细胞通过吞噬作用清除病原体和凋亡细胞，通过抗原呈递激活适应性免疫，并通过分泌细胞因子和生长因子调控炎症和组织修复。例如，在伤口愈合中，M1巨噬细胞清除坏死组织，M2巨噬细胞促进血管生成和基质沉积。在癌症中，TAMs通过表达PD-L1和分泌IL-10抑制T细胞功能，促进免疫逃逸。巨噬细胞的异质性和可塑性使其成为疾病治疗的重要靶点，如通过重编程TAMs或靶向其招募信号增强抗肿瘤免疫。

巨噬细胞在疾病进展中的核心作用

巨噬细胞在多种疾病中扮演双重角色，既参与防御反应，又驱动病理进程。在癌症中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）的关键组分。早期肿瘤中，M1型TAMs通过分泌NO和ROS抑制肿瘤生长，但随肿瘤进展，TAMs极化为M2表型，通过分泌VEGF、TGF-β和IL-10促进血管生成、免疫抑制和转移。例如，在乳腺癌中，TAMs分泌CCL18招募调节性T细胞（Tregs），抑制CD8+ T细胞功能；在胶质母细胞瘤中，TAMs通过LDHA介导的乳酸分泌促进免疫逃逸。巨噬细胞的代谢重编程也与肿瘤进展相关，如TAMs中糖酵解增强支持其促瘤功能。此外，TAMs亚群如TREM2+巨噬细胞在脂质代谢中起关键作用，与不良预后相关。

在自身免疫疾病中，巨噬细胞通过促炎反应导致组织损伤。类风湿关节炎（RA）中，滑膜巨噬细胞分泌IL-6和TNF-α，激活破骨细胞导致骨侵蚀；系统性红斑狼疮（SLE）中，巨噬细胞清除凋亡细胞功能障碍，导致自身抗原暴露和免疫激活。巨噬细胞还参与纤维化疾病，如系统性硬化症（SSc）中，M2巨噬分泌PDGF和TGF-β，激活成纤维细胞导致皮肤和肺纤维化。

在心血管疾病中，巨噬细胞是动脉粥样硬化（AS）的核心参与者。斑块内巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxLDL）转化为泡沫细胞，分泌促炎因子加剧炎症。在心肌梗死（MI）中，巨噬细胞动态极化：早期Ly6Chi巨噬细胞清除坏死组织，晚期Ly6Clo巨噬细胞促进修复。然而，持续炎症导致不良重构和心衰。

代谢疾病中，肥胖诱导脂肪组织巨噬细胞（ATMs）向M1极化，分泌TNF-α和IL-6，诱导胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，库普弗细胞和单核来源巨噬细胞驱动炎症和纤维化，促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝细胞癌（HCC）进展。

神经退行性疾病中，小胶质细胞（脑内巨噬细胞）在阿尔茨海默病（AD）中清除Aβ斑块，但持续激活分泌IL-1β导致神经炎症；在帕金森病（PD）中，小胶质细胞吞噬α-突触核蛋白，但过度激活释放ROS损伤多巴胺神经元。

巨噬细胞在疾病中的作用凸显其作为治疗靶点的潜力。例如，靶向CSF1R抑制TAMs招募，或阻断CD47-SIRPα轴增强巨噬细胞吞噬作用，已进入临床试验。

靶向巨噬细胞的治疗策略与临床前景

靶向巨噬细胞的治疗策略主要围绕调控其招募、极化、功能和代谢展开。在癌症治疗中，抑制巨噬细胞招募是关键方向。CCL2-CCR2轴是单核细胞招募的主要通路，针对CCL2（如Carlumab）或CCR2（如PF-04136309）的抑制剂在临床前模型中显示抑制TAMs浸润和肿瘤生长，但临床试验结果不一，部分因停药后反弹现象受限。CSF1-CSF1R轴是另一重要靶点，CSF1R抑制剂（如Pexidartinib、BLZ945）可耗尽TAMs，在腱鞘巨细胞瘤中获批，但在实体瘤中疗效有限，需联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）。此外，阻断CD47-SIRPα“别吃我”信号（如Magrolimab）可增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，在血液肿瘤中显示潜力，但贫血副作用需关注。

重编程TAMs是另一策略。通过TLR激动剂（如Resiquimod）或CD40激动剂（如Sotigalimab）将M2型TAMs转化为M1表型，可增强抗肿瘤免疫。纳米载体如负载IL-12的纳米颗粒可诱导TAMs重编程，联合化疗提高疗效。过继细胞治疗中，CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）技术通过工程化巨噬细胞靶向肿瘤抗原（如HER2-CAR-M），在早期临床试验中显示安全性和初步疗效。

在自身免疫疾病中，抑制巨噬细胞促炎功能是重点。抗GM-CSF抗体（如Otilimab）在类风湿关节炎中可减少巨噬细胞激活；JAK抑制剂（如Ruxolitinib）通过调控STAT信号抑制M1/M2极化，减轻纤维化。在代谢疾病中，靶向巨噬细胞代谢通路（如AMPK、PPARγ）可改善胰岛素抵抗和脂肪肝。

纳米递送系统（NDDS）为巨噬细胞靶向提供新途径。例如，负载CSF1R siRNA的纳米颗粒可特异性沉默TAMs中CSF1R表达；巨噬细胞膜包被的纳米颗粒可模拟细胞特性，增强肿瘤靶向。此外，外泌体作为天然载体，可递送miRNA或药物重编程巨噬细胞。

尽管前景广阔，巨噬细胞靶向治疗仍面临挑战。巨噬细胞异质性和可塑性使得靶向特定亚群困难；脱靶效应可能导致免疫失衡；肿瘤微环境的复杂性也影响疗效。未来需结合单细胞技术解析巨噬细胞亚群，开发联合策略提高疗效。

结论与未来展望

巨噬细胞作为免疫系统的核心组分，其起源、异质性和功能多样性在健康和疾病中均发挥关键作用。胚胎来源的组织驻留巨噬细胞维持稳态，而单核细胞来源的巨噬细胞应对病理刺激。巨噬细胞的M1/M2极化谱系及其代谢重编程决定了其在炎症、癌症、自身免疫病和代谢疾病中的双重角色。靶向巨噬细胞的治疗策略，如抑制招募、重编程极化或增强吞噬作用，已显示出临床潜力。

未来研究需进一步解析巨噬细胞亚群的分子标志和功能，利用空间转录组和单细胞测序技术揭示微环境对巨噬细胞的调控机制。个性化治疗需考虑疾病阶段和患者特异性，如肥胖相关癌症中巨噬细胞代谢特点可能影响免疫治疗应答。联合治疗策略，如巨噬细胞靶向药物与免疫检查点抑制剂或化疗联用，可能提高疗效。纳米技术和细胞工程的发展为精准靶向巨噬细胞提供新工具。

总之，巨噬细胞是疾病治疗的重要靶点，深入理解其生物学特性将推动免疫治疗的发展，为多种疾病提供新疗法。