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Trofinetide合成路线简介

Trofinetide（曲非奈肽）,商品名为Daybue，是一种用于治疗雷特综合征的口服药物。于 2023年3月在美国获批用于医疗用途，美国食品药品管理局(FDA) 已批准Daybue(trofinetide)用于治疗两岁及以上的儿童和成人雷特综合征。

1. 结构简介

英文名称：glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamic acid

中文名称：甘氨酰-L-2-甲基丙氨酰-L-谷氨酸

CAS号: 853400-76-7

结构式：

2. 作用机制

雷特综合征，也称为Rett综合征，是一种复杂、罕见的遗传性神经发育障碍，通常由位于X染色体上的MECP2基因的基因突变引起。其特征是运动技能和语言逐渐丧失，主要影响女性。患者出生和早期发育正常，后期发育迟缓、手脚失用、大脑和头部发育迟缓、行走困难、智力残疾和癫痫发作。症状通常包括重复的手部动作，如绞手或拍手。

Trofinetide是一种新型的甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐的合成类似物，甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐是从胰岛素样生长因子1(IGF-1)裂解的天然存在的三肽。Trofinetide的神经保护作用机制涉及多个方面。首先，它能够增强突触活性，恢复受损的突触结构，从而改善神经元之间的信息传递。其次，Trofinetide能够抑制大脑中炎症化合物的影响，减少氧化应激和细胞凋亡，从而保护神经元免受损伤。此外，它还能增加抗氧化反应，提高中枢IGF-1（胰岛素样生长因子1）的水平，进一步促进神经元的生长和修复。

虽然Trofinetide对Rett综合征患者发挥治疗作用的机制尚不清楚，但根据动物研究，认为它可增加树突分支和突触可塑性信号。未来的研究将需要更多的临床试验来评估Trofinetide在治疗脑损伤及相关疾病中的潜在疗效和安全性。

3. 合成路线

诺仁制药有限公司专利（WO2021026066）公开了Trofinetide和副产物、含此类化合物的组合物和产品的制造。以N-苄氧羰基-甘氨酸41为起始原料，与N-羟基琥珀酰亚胺（SuOH）偶联，得到苄氧羰基-甘氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯42，随后与(S)-2-甲基脯氨酸发生缩合反应，得到N-苄氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酸44，进一步与L-谷氨酸偶联得到N-苄氧羰基-甘氨酰-L-2-甲基脯氨酰-L-谷氨酸 45，最后经酰胺还原反应得到曲非奈肽（图1）。

图1

Brimble小组报道了10种脯氨酸修饰的神经保护三肽GPE类似物的合成。其中就包含了曲非奈肽的合成路线。以L-脯氨酸6为原料，与三氯乙醛缩合得到恶唑烷酮7，在LDA的作用下用碘甲烷进行烷基化，得到烷基化恶唑烷酮8-11。烷基化恶唑烷酮与亚硫酰氯在甲醇中发生酯化反应，得到甲酯盐酸盐12-15，随后在双(2-氧-3-恶唑烷基)磷酸氯(BoPCl)作用下甲酯盐酸盐与N-苄氧羰基-甘氨酸发生偶联得到二肽18-22。二肽水解得到羧酸23-27，羧酸与谷氨酸二苄酯偶联得到苄基/叔丁基保护的三肽30-34，最后去保护得到目标分子1-5（图2）。相关工作发表在Tetrahedron 2005, 61, 10018-10035。

图2

García-López团队报道了一系列GPE类似物的合成。N-Boc-2-甲基-L-脯氨酸1与谷氨酸二苄酯2在BOP和DIEA作用下发生偶联反应，得到N-Boc-L-2-甲基脯氨酸-L-双苄基谷氨酸3。在酸性条件下脱除Boc基团，生成L-2-甲基脯氨酰-L-双苄基谷氨酸4，随后与N-苄氧羰基-甘氨酸偶联得到完全保护的三肽5，最后在钯碳存在下氢解得到曲非奈肽6（图3）。相关工作发表在Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2279-2283。

图3

综上所述，Trofinetide作为一种新型的神经保护剂，在脑损伤的动物模型中展现出了显著的治疗效果。其独特的化学结构和多重的神经保护机制为其在治疗脑损伤及相关疾病中的应用提供了广阔的前景。

相关文献：

1. Nature Medicine 2023, 29, 1468-1475.
2. Patent WO2021026066 A1, 2021.
3. Tetrahedron 2005, 61, 10018-10035.
4. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2279-2283.
5. Chinese Journal of Medicinal Chemistry 2023, 11, 876-879.