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手性2-甲基脯氨酸盐酸盐是一种氨基酸衍生物，可由手性脯氨酸制备得到，是有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室研发过程和生物化工研发过程中。其作为药物中间体，在制备手性药物中有重要作用。本文仅以以下几个例子说明手性2-甲基脯氨酸盐酸盐的广泛应用。

2014年中外制药株式会社WO2014142273发明专利提供了一种含有二氢哒嗪-3,5-二酮衍生物或者该盐或它们的溶剂合物、及该化合物作为有效成分的药物、药物组合物、钠依赖性磷转运子抑制剂、高磷血症、继发性甲状腺功能亢进症、慢性肾功能衰竭的预防剂及/或治疗剂、以及预防方法及/或治疗方法。如以(R)-2-甲基-脯氨酸甲酯盐酸盐1为原料，先后加入对甲苯磺酸、亚硝酸钠制备(R)-1-亚硝基-2-甲基吡咯烷-2-与羧酸甲基酯粗产物，随后与3-氟-苯甲醛发生缩合反应获得化合物2，化合物2在氰基硼氢化钠的作用下生成化合物3，化合物3与3-异氰酸酯-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃在氢化钠的作用下生成目标化合物4。

图1

Veliparib是新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物，体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。在治疗转移性乳腺癌、结肠癌、转移性黑色素瘤和脑肿瘤方面已取得显著的效果。2015年成都海创药业有限公司的WO2015139656专利报道了一类Veliparib类似物。其合成方法包括以下步骤：将氘代或未氘代的2,3-二氨基苯甲磺胺（式II）和氘代或未氘代的R-1-叔丁氧羰基-2-甲基脯氨酸（式III）溶于溶剂，加入缩合剂和碱；检测至反应结束，减压浓缩；将粗品溶于醋酸中，加热监测至反应结束，减压浓缩；粗品用色谱柱分离纯化，得到氘代Veliparib（图2）。

（1）

（2）

图2

2023年南京知和医药科技有限公司专利（申请公布号CN 115925699 A）公开了具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途，该类化合物具有显著的镇痛活性，可开发为治疗疼痛症状、阿尔兹海默症等多种疾病治疗药物，同时适合开发为多种剂型。其中一实施例如下图3所示：将(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐溶解于乙腈和水的混合溶剂中，加入三乙胺，冷却反应体系至10^oC，加入Boc酸酐的乙腈溶液，制备化合物IM01。随后将IM01溶解于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA搅拌半小时，随后加入溶有SM02的二氯甲烷溶液中，反应过夜，制备化合物IM02。将IM02溶于乙酸中，加热至100^oC，反应1小时，制备化合物IM03。化合物IM03脱保护基得化合物IM04，在冰浴中依次加入IM05，DIPEA和HBTU，制备了化合物TM。化合物TM进一步修饰后的分子具有更强的镇痛活性和更高的生物利用度。

图3

赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）是表观遗传学中不可缺少的调节器，它通过去甲基化作用修饰组蛋白，也因此被称作生物体内的“橡皮擦”酶。LSD1能够调控基因表达，进而调控细胞的增殖和分化过程。2018年南京明德新药研发股份有限公司的WO2018137644 专利公开了一种作为赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的环丙胺类化合物，还公开了在制备治疗与LSD1相关疾病的药物中的应用。例如：将(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐114-1溶于无水甲醇，加入三乙胺后搅拌半小时，再向反应液中加入化合物49-2和乙酸，在50^oC下搅拌半小时，加入氰基硼氢化钠，在50^oC下搅拌11小时，经过后处理获得目标化合物114（图4）。

图4

随着反应合成预测的发展，虚拟组合库在药物发现中越来越普遍。Kolb小组构建了一个小分子二肽模拟库来靶向蛋白质结合小肽。该库是基于肽合成的概念，即氨基酸模拟物在硅胶中形成二肽模拟，产生2036819种独特的化合物。对接计算后，作者合成了两个化合物，其中RA2853的合成方法如下（图5）：从商业可得的(R)-2-甲基脯氨酸盐酸盐出发，先后经过N-Boc保护、与羟基脒基乙酸叔丁酯反应形成1,2,4-氧杂二唑环，非水酸性条件下高温裂解叔丁酯，得到N-脱保护氨基酸P3.4，重新酯化得到P3.6，随后引入胍基盐酸盐获得目标分子RA2853。针对含蛋白质WDR5和组胺受体H1-H4进行了测试，该化合物在组胺H3受体上显现出最高的效力，Ki值在两位数微摩尔范围内。相关工作发表在Arch. Pharm. 2024, 357, e2300636。

图5

小分子有机催化在过去的二十年里经历了爆炸性的增长，目前小分子有机催化是对映选择性合成的重要分支之一。烯胺催化作为其中的一种重要活化模式，有效地实现了羰基化合物的不对称官能团化。Vetticatt小组2017年利用仲胺催化剂2-甲基-1-脯氨酸及其四丁基铵盐作为一对对映体发散催化剂，成功实现了一对醛的a-官能团化对映异构体的构筑，如图6所示。这一策略也能够应用于醛的不对称a-胺化，羟醛缩合，a-氨氧化/a-羟胺化反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8756-8760。

图6

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