苏州凯若利新材料科技有限公司

占诺美林（Xanomeline）是一种选择性毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂，由美国礼来公司（Eli Lilly）于20世纪90年代研发，最初用于治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）相关的认知功能障碍。其研发基于胆碱能假说，即阿尔茨海默病患者大脑中乙酰胆碱（ACh）水平下降，导致记忆和认知能力减退。占诺美林通过模拟乙酰胆碱作用，激活相关受体以改善症状。服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。

2016年，一家名为Karuna pharma的公司收购了占诺美林的全球开发权益，重新设计了配方和剂量，并以固定剂量组合物KarXT的形式重新开发了临床试验。因为加入了M受体阻断剂，外周M受体激动引起的不良反应被抵消，占诺美林因而得以枯木逢春。

2024年9月26日， FDA批准了百事美施贵宝公司的Cobenfy，用于成人精神分裂症治疗。Cobenfy含有占诺美林和曲司氯铵两种成分，通过激活乙酰胆碱受体来调节神经回路。

1、结构简介

英文名称：3-hexoxy-4-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazole

中文名称：3-(己氧基)-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑

CAS号: 131986-45-3

结构式如下 

2、合成路线

占诺美林的合成路线已十分成熟，以3-吡啶甲醛1为原料，在酸性条件下与TMSCN反应生成氰醇2，早期文献使用KCN或NaCN作为反应物也可获得氰醇2。在氢氧化铵中用氯化铵处理中间体氰醇，获得胺基氰衍生物3。该中间体在DMF中与二氯化二硫反应环化生成噻二唑4，在氢化钠的存在下用1-己醇进行亲核取代获得官能团化的噻二唑5，随后在丙酮中与碘甲烷反应得到相应的季铵盐6，最后被硼氢化钠还原得到Xanomeline（图1）。也可将还原制得的占诺美林直接与草酸成盐，无需用柱色谱分离，直接合成占诺美林草酸盐。

图1

综上所述，占诺美林通过靶向M1受体改善胆碱能缺陷，是阿尔茨海默病和精神分裂症治疗的重要探索方向。尽管存在副作用挑战，其独特的机制仍为神经科学研究和药物开发提供了宝贵经验。

相关文献：

WO2020172516 A1; 

WO2024226691 A1;

Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 2274-2283;

Bioorganic Chemistry 2020, 96, 103633-103645;

Molecules 2023, 28, 2407-2430;

Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2003, 34, 541, 578;

Can. J. Chem. 2010, 88, 1222-1232;