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2003年西班牙马德里自治大学Carretero教授开发了一种合成具有面手性光学纯1-膦基-2-硫基二茂铁配体的方法。从光学纯的叔丁基亚磺酰基二茂铁(R)-2a出发，在强碱的作用下发生邻位锂化反应，得到的锂试剂物种与多种碳及杂芳环亲电试剂制备了光学纯的1,2-二取代二茂铁化合物（图1）（J. Org. Chem. 2003, 68, 3679-3686）。其中1-膦基-2-硫基二茂铁配体被命名为Fesulphos配体。由于Fesulphos配体中膦、硫原子均能与金属中心配位，特殊的二茂铁空间结构营造了一个独特的手性环境，在一系列金属催化的不对称反应中（如：杂Diels-Alder反应、环氧/氮化合物的开环反应、Mannich反应以及1,3-偶极环加成）表现出优异的反应活性和对映选择性。

图1

 

1、杂Diels-Alder反应

富电子二烯与醛亚胺的催化对映选择性杂Diels-Alder反应是构建高光学纯六元氮杂环的重要策略。2004年Carretero教授利用Cu(I)/Fesulphos络合物为催化剂，AgClO₄作为卤素攫取剂，在室温条件下，Danishefsky二烯与N-磺酰醛亚胺发生杂Diels-Alder反应，以高达>99.5%ee（一次重结晶）、90%收率获得了[4+2]环加成产物：N-磺酰基二氢吡啶酮。该方法操作简单、条件反应温和，有很强的实用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 456-457上（图2）。

图2

 

2、环氧/氮化合物开环反应

钯催化的不对称meso-氧双环和氮杂双环烯烃与二烷基锌试剂的亲核烷基化开环反应是一种重要的合成方法。除了常用的t-Bu-PHOX，Tol-BINAP，MeOBiphep，QuinoxP*手性配体，Fesulphos配体也被开发应用于这类反应。2005年Carretero小组选用稳定的[(Fesulphos)Pd(Me)(PhCN)]⁺ X^-作为催化剂，且催化剂负载量低至0.5mol%足以实现高收率、高对映选择性的开环反应。双环底物和二烷基锌试剂均具有良好的底物普适性，Fesulphos配体独特的空间结构和电子性能在反应关键的碳钯化过程中提供了高度的不对称诱导效应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17938-17947上（图3）。

图3

 

3、1,3-偶极环加成反应

五元杂环是药物化学中的关键单元和极具价值的合成砌块，不对称催化1,3-偶极环加成反应是一种非常强大的五元杂环构建策略，为构建结构复杂的各种有机杂环提供了高效且原子经济性的合成方法。

1）铜催化的1,3-偶极环加成反应

西班牙马德里自治大学Carretero教授一直致力于对映选择性1,3-偶极环加成反应的研究。2005年报道了Cu(I)/Fesulphos催化体系在亚甲胺叶立德与马来酰亚胺的1,3-偶极环加成反应中表现出非常好的活性和对映选择性。利用该策略，仅需要0.5-3mol%的催化载量，即可合成一系列吡咯烷衍生物（up to endo/exo >98:2；ee >99%）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16394-16395上（图4）。2008年该小组利用Cu(I)/Fesulphos催化体系实现了市售的反式1,2-二苯磺酰基乙烯与亚甲胺叶立德的1,3-偶极环加成反应，随后通过两个磺酰基的还原消除得到含有两个手性中心的吡咯啉衍生物。为了显示该方法的应用价值，作者通过分子后期结构修饰合成了药物分子Schramm’s C-azanucleoside。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10084-10085上（图5）。

图4

图5

2009年该小组证明了α,β-不饱和酮也是1,3-偶极环加成反应中的有效亲偶极子，依赖于Cu(I)/Fesulphos催化体系2-环戊烯酮与亚甲胺叶立德顺利地发生环加成反应构筑了endo-选择性的双环吡咯烷衍生物（85-95%ee），而在该催化体系下六元环状烯酮仅能以<10%的转化率转化为相应的环化产物。该反应同样适用于非环状的烯酮底物，反式的α,β-不饱和酮给出了exo-为主的环加成产物，再一次证明了反应的endo/exo选择性与烯酮的顺、反构型高度相关。相关成果发表在Org. Lett. 2009, 11, 393-396上（图6）。

图6

2024年Carretero小组报道了一种高效制备轴手性2-萘基吡咯化合物的合成方法。该方法使用Cu(I)/Fesulphos催化体系实现了高对映选择性亚甲胺叶立德与缺电子烯烃的1,3-偶极环加成反应，随后通过吡咯烷烷基化以及DDQ/蓝光介导的氧化芳构化过程构筑C-C轴手性2-萘基吡咯化合物。这一策略有效地实现了中心手性到轴手性的转化。相关成果发表在Org. Lett. 2024, 26, 922−927上（图7）。

图7

 

2）银催化的1,3-偶极环加成反应

2016年Carretero小组报道了烯基芳烃作为亲偶极子参与的不对称1,3-偶极环加成反应。在CuI/(R)-DTBM-Segphos催化下，适度活化的烯烃与亚甲胺叶立德反应获得exo-型4-芳基脯氨酸衍生物；在AgI/(R)-Fesulphos催化下，该反应获得endo-型为主的4-芳基脯氨酸衍生物。该反应体系也适用于二烯类底物，硝基的吸电子效应沿着1,3-二烯有效地传递到亲偶极体的末端位置，发生区域选择性环加成反应，合成exo-环加成产物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15334-15338上（图8）。

图8

2019年Chowdhury小组首次将β-硅基亚甲基丙二酸酯作为亲偶极体引入亚甲胺叶立德参与的1,3-偶极环加成反应中，Ag(I)-Fesulphos催化体系在这一反应中表现出优异的非对映选择性和对映选择性，得到具有多个连续手性中心的3-硅基吡咯啉衍生物（收率高达81%，dr高达95:5，er高达96:4）。环加成产物可以通过两步反应方便地转化为3-羟基脯氨酸衍生物，证明了该方法的实用性。相关成果发表在J. Org. Chem. 2019, 84, 2404-2414上（图9）。

图9

2021年Antonchick和Waldmann小组开发了一种立体发散性串联合成方法，该方法通过两个连续的AgOAc/(R)-Fesulphos催化的亚甲胺叶立德与a’-亚烷基-2-环戊烯酮的1,3-偶极环加成反应，在热力学控制的平衡过程中产生具有八个高非对映和对映选择性立体中心的双环加成化合物。作者发现水相体系（THF:H₂O）能够实现非立体选择性的改变，获得endo,exo构型的主产物；相反在DCM体系中，则获得热力学稳定的endo,endo构型产物。这一现象可能是由于水相环境中更有利于形成exo-型过渡态，且不利于较不稳定的、具有动力学优势的endo,exo型产物向热力学稳定的单环加成产物转化。由于a’-亚烷基-2-环戊烯酮中环内与环外双键的反应性不同，该反应也可以使用两种不同的偶极子一锅法产生具有高度立体选择性的8个立体中心的螺环化合物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20012-20020上（图10）。

图10

 

3）富勒烯参与的1,3-偶极环加成反应

2014年Martín和Cossío小组开发了一种新型偶极子(富勒烯-C60)用于铜或银催化的亚甲胺叶立德的1,3-偶极环加成反应，在Cu(OAc)₂/(R)-Fesulphos和AgOAc/(R,R)-BPE的催化下可以获得一对具有高对映选择性的吡咯烷并[60]富勒烯非对映异构体。有趣的是，使用手性α-亚氨基酰胺作为1,3-偶极子会导致双不对称诱导效应，底物α-亚氨基酰胺中立体中心的绝对构型与Cu或Ag催化体系产生匹配效应。ESI/MS实验研究表明，吡咯烷并[60]富勒烯在逆环加成反应中也发现了对映选择性过程。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 705−712上（图11）。

图11

在此基础上，作者设计使用催化量的手性试剂（Cu(OAc)₂/(R)-Fesulphos）实现了螺旋烃与富勒烯的立体发散的1,3-偶极环加成反应，形成的螺旋烃/富勒烯非对映体能够通过传统的色谱法很容易分离。随后通过1,3-偶极环加成逆反应可以得到高光学纯的螺旋烃，该策略高效地实现了外消旋螺旋烃的手性拆分。相关成果发表在Org. Lett. 2018, 20, 1764−1767上（图12）。

图12

 

4、Mannich反应

烯醇阴离子等当体与亚胺的催化不对称Mannich反应是构建手性非天然β-氨基羰基化合物的重要策略。2006年Carretero小组利用Cu(I)/Fesulphos作为手性Lewis酸催化剂，实现了硅基烯醇对N-(2-噻吩基)磺酰基醛亚胺的不对称加成，以58-91%的收率、61-93%的对映选择性获得β-氨基羰基化合物。相关成果发表在Org. Lett. 2006, 8, 2977−2980上（图13）。

图13

光学活性的α,b-二氨基酸是生物活性分子的重要骨架，也是极具价值的合成中间体。席夫碱与亚胺的不对称Mannich反应是一种构建非蛋白氨基酸衍生物的重要方法。2008年Carretero小组报道了Cu(I)/Fesulphos催化的N-(8-喹啉)磺酰基保护的亚胺与α-亚胺酯的不对称Mannich反应，以良好的收率、优异的对映选择性获得反式产物。α,b-二氨基酯可以进一步转化为光学纯脲衍生物，体现了该方法在合成中的应用潜力。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16150−16151上（图14）。

图14

 

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