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近几十年来，对映选择性多米诺Heck/偶联反应已成为现代有机合成中的重要工具。特别是，1991年Shibasaki的先驱性工作实现了不对称Heck反应，随后Overman小组于2000年报道了天然产物(−)-spirotryprostatin B的对映选择性全合成。随着新型手性配体的发展，利用基于BINOL骨架的膦配体，龚流柱教授在2015年报道了二烯烃的立体选择性氧化还原双官能团化反应。张俊良教授发展的Sadphos配体也实现了两例1,3-二烯参与的不对称Heck/Tsuji-Trost反应。尽管在刚性骨架底物方面取得了重大进展，但实现高度柔性卤代烯烃底物的不对称Heck/交叉偶联仍然是一个具有挑战性的课题。

近日，复旦大学张俊良教授和云南民族大学周敏教授利用自主开发的钯/Sadphos催化体系，实现了高度柔性的烯基卤化物与环状1,3-二烯的多米诺Heck/Tsuji-Trost反应（图1）。Heck插入产生ƞ3烯丙基钯络合物，亲核试剂当场捕获钯络合物，最终形成了形式上的[4+2]环加成产物。这一反应策略有望激发其他具有挑战性的对映选择性多米诺Heck/偶联反应的发展。

图1

作者首先以顺式的卤代烯丙醇1a和共轭二烯2a为模板底物进行反应条件优化（图2）。使用Pd(CO₂tBu)₂作为催化剂、Ag₂SO₄作为碱，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，对一系列商业可得的手性配体如DIOP, Trost配体, BOX, Josiphos, Segphos, BINAP以及Sadphos家族成员进行考察，其中含有供电子基团的Xu3作为手性配体时，该反应能以83%收率、99%ee获得高度区域选择性的目标产物3aa。

随后，作者进一步探究了该反应的底物使用范围。具体而言，苯环上各个位置含有卤素及供电子基团的底物1均能以84-99%ee转化为相应的产物3aa-3ag（图3）。2-萘基、2-烯丙基、末端丁烯基、正丙烯基取代的烯基碘化合物均能兼容，并获得产物3ah-3ak（93-99%ee）。一系列更加柔性的直链烷基、支链烷基以及环状烷基取代的烯基碘化物同样能以较高的收率、85-97% ee获得目标产物3al-3ax。

图2

图3

接着，对底物共轭二烯2的适用范围进行了考察（图4）。研究发现向共轭二烯中芳环引入各种取代基，如氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三甲基硅基，该反应能以57-93%的收率、90-99% ee生成相应的产物3ba–3bj。此外，1-萘基、2-萘基、二氧萘基、5-苯乙烯基、3-乙烯基、1-乙烯基、1-苯乙烯基、正丁基取代的环己-1,3-二烯也能以52-94% 收率、83-97% ee 获得产物3bk-3bs。薄荷醇和紫苏醇衍生的二烯烃也能以中等收率、优异的非对映选择性获得相应产物3bt和3bu。

图4

为了证明该方法的实用性，作者对底物1a进行了克级反应，在标准条件下以79%的收率、99%ee得到了目标产物3aa。同时，作者还对产物做了进一步的转化如图5所示。根据课题组前期的研究基础，作者提出了可能的手性诱导模型。较少位阻的烯烃与Pd(II)中心配位，烯烃的Re面被配体的3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基屏蔽导致形成氧、膦螯合的八元环中间体Int-I。1,3-二烯顺式迁移插入到C-Pd键中产生了钯络合物Int-II。随后在Si面发生分子内亲核进攻得到顺式产物。

图5

总结：该团队发展了一种钯/XuPhos催化的柔性烯基卤化物与环状1,3-二烯的不对称多米诺Heck/偶联反应，实现了高度化学选择性、区域选择性及立体选择性的环状异戊二烯衍生物的构建。该反应具有操作简单、底物范围广等优点，为后续不对称多米诺Heck/偶联反应的发展提供了新的思路。

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