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N-杂环化合物在药物化学中占据着重要的位置，特别是，吡咯啉和吡咯烷骨架广泛存在于众多生物活性分子和药物结构中（图1）。过渡金属催化的分子内1,2-碳胺化反应已成为一种强大的N-杂环化合物合成方法。在该领域，Narasaka−Heck环化反应使用肟酯作为起始原料，与其他亲核试剂偶联得到各种五元N-杂环化合物。Bower、Liang、Lautens等课题组，在这一领域做出了杰出贡献。这些反应历程大多经历了自由基过程。最初，肟酯形成亚氨基，随后与分子内的C-C双键发生快速的自由基加成反应形成N-杂环化。因此，环化对映选择性的控制是极具挑战性的。Bower团队使用钯催化剂和P,N-配体报道了第一例不对称版本的Narasaka−Heck环化反应，获得了90%的对映选择性。祝介平教授使用Synphos配体获得了84%ee的Narasaka−Heck环化产物。兰州大学舒兴中教授和中国科学技术大学王川教授也先后实现了不对称串联Narasaka−Heck环化/烷基化和酰基化反应。张俊良课题组最近也发展了钯催化的对映选择性串联Narasaka−Heck环化/ Sonogashira偶联和硅基化反应。更多对映选择性的串联Narasaka−Heck环化反应还有待探究。

图1

近日，复旦大学杨俊锋青年研究员和张俊良教授团队通过利用新发展的邻位芳基取代的Mingphos作为手性配体，在钯催化剂的作用下，实现了烯基肟酯与硼酸的串联Narasaka−Heck环化/Suzuki偶联反应，建立了一种构建含有一个手性季碳中心吡咯啉衍生物的有机合成方法（图2）。该策略具有广泛的官能团兼容性，能获得高达89%的收率、96%的对映选择性。

图2

以肟酯（1a）和苯硼酸为模板底物，筛选金属催化剂、手性配体、溶剂、添加剂等条件。确定最佳条件为：Pd(dba)₂ (5 mol %)，手性配体Mingphos M7 (7.5 mol %), Cs₂CO₃ (4 equiv)，三氟乙酰丙酮化铜(15 mol %)作为添加剂，在DME溶剂中，90 ^oC反应36h（图3）。

图3

该反应对多种硼酸如芳基硼酸、杂芳基硼酸、烯基硼酸、甲基硼酸，兼容性良好，能以中等到优异的产率和高对映选择性获得相应的产物（图4）。各种电性的芳基肟也能很好兼容，萘基取代的肟酯虽然获得了较低的收率，但对映选择性仍能保持在93%ee（图5）。当肟酯中烯基上的苯基换为烷基时，反应的对映选择性明显下降，可能是由于底物中的芳环与手性配体中芳环有弱的氢键作用。

图4

图5

反应规模可扩大至3.5mmol，产物可以进一步转化为四氢吡咯和亚嗪啶衍生物（图6）。竞争实验表明富电性的硼酸较缺电性的硼酸反应更快，这一结果也说明了在该反应中还原消除的活化能比转金属化的活化能高。作者通过非线性效应研究发现反应由单体钯-配体物种催化。作者提出了该反应可能的反应机制：Pd(0)物种与肟酯进行氧化加成得到Pd(II)物种，随后发生对映选择性迁移插入得到环化中间体B。在碱的存在下，苯硼酸与中间体B进行金属转移，生成中间体C，随后发生还原消除得到目标产物，Pd(0)催化剂再生。

图6

总而言之，张俊良教授课题组实现了钯催化的肟酯与硼酸的对映选择性串联Narasaka−Heck环化/ Suzuki偶联反应，得到了立体专一的吡咯啉衍生物。该研究拓展了Mingphos的使用场景，为含有手性季碳中心吡咯啉衍生物的合成提供了有效方法。

文章信息：

Enantioselective Palladium-Catalyzed Cascade Narasaka−Heck Cyclization/Suzuki Coupling Reaction. Wenshao Ye, Kangning Cao, Zihao Ye, Shutao Qi, Junfeng Yang,* and Junliang Zhang*, ACS Catal. 2025, 15, 2516−2521, 10.1021/acscatal.4c06658.

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