NK 细胞全景探秘图谱

发布人：上海优宁维生物科技股份有限公司

发布日期:2025/1/27 10:40:44

NK 细胞具备广泛的抗肿瘤效能，在杀伤肿瘤时并不呈现特异性以及 MHC 限制性的特点。当下，以 NK 细胞为核心的肿瘤免疫治疗手段正日益凸显其价值与潜力。一幅图鉴，可引领读者从 NK 细胞的发育起始阶段，一路领略至其在肿瘤治疗领域的应用全貌，实现全方位、系统性的纵览。

● 　 ● 　●

NK 细胞，其全称为自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），身兼细胞毒性与免疫调节两大重要职能，犹如免疫系统中的多功能卫士。它起源于骨髓造血干细胞，在经历识别自体 MHC I 分子的特殊 “训练” 历程后，成功掌握区分 “自身” 与 “异己” 的独特本领。Cell 杂志曾刊载一篇有关 NK 细胞的 SnapShot，此图恰似一幅全景画卷，将 NK 细胞从发育起始的萌芽阶段，到在体内特定区域的分布定位，再到其发挥的多种功能作用，乃至与之相关的各类治疗应用策略，皆一一详尽地总结呈现，为深入探究 NK 细胞奥秘提供了一份极为精炼且直观的视觉指南。

1.NK细胞的发育

于小鼠体内，共同淋巴样祖细胞（common lymphoid progenitor，CLP）能够衍生出共同 ILC 前体（common ILC precursor，CILCP），而此 CILCP 又可进一步分化为 NK 细胞以及辅助样 ILCs。自 CILCP 起始，NK 细胞的发育进程至少涵盖五个其他关键阶段，分别是 NK 祖细胞（NKP）、refined - NKP（rNKP）、CD27 + CD11b - NK、CD27 + CD11b + NK 以及 CD27 - CD11b + NK。

NKP 的存续与发展依赖于转录因子 T - bet、Id2 和 Nfil3。步入 rNKP 阶段时，则需要 CD122 的表达参与其中。未成熟的 CD27 + CD11b - NK 细胞会表达激活受体 NK1.1、NKG2D 和 NKp46，随后它们会朝着 CD27 + CD11b + NK 细胞方向进一步分化，并在此过程中表达 S1P5，借助该分子得以从骨髓向外周迁移。成熟的 CD27 - CD11b + NK 细胞则会因抑制性细胞表面受体 KLRG1 的表达而终止分化进程。

在人类体系里，一种与 CLPs 相近且能够产生所有 ILCs 亚群的多能祖细胞已被成功探寻到。从 CLP 发育形成 ILC - restricted CILCP 后，后者会继续发育成为 NK - restricted NKP。NKs 的显著特征表现为表达 CD122，同时丧失 CD34 和 CD127。而向功能性 NK 细胞的进一步分化则需要 T - bet 和 Eomes 的表达参与。

依据 CD56 的表达情况，可将 NK 细胞划分为两个亚群，即 CD56dim 和 CD56bright。其中，CD56 - NK 细胞具备细胞溶解功能，并且 CD56 - 和 CD56 + 这两个亚群均能够产生细胞因子。此外，两个亚群也都会表达激活性表面受体 NKp4 和 NKp80。有研究曾指出，CD56 + NK 细胞可通过表达 CD16、PEN5 和 CD57 进而分化为 CD56 - NK 细胞。

2.NK细胞的定位

在 2016 年，Björkström 等人于一篇文章中提出，NK 细胞广泛分布于诸多器官之中，诸如骨髓、肺、淋巴结、外周血、脾脏以及肝脏等部位均有其踪迹。另有部分研究表明，NK 细胞的身影还出现在肠道、皮肤、膀胱、扁桃体、子宫、胸腺、肾脏、胰腺、脂肪组织，乃至小鼠大脑等区域。

3.NK细胞的功能

多数 NK 细胞具备细胞毒性，其能够生成包含大量特定分子（在人类体内有穿孔蛋白、颗粒酶、颗粒溶素等）的裂解颗粒，这些分子具备诱导靶细胞走向死亡的能力。

NK 细胞还会表达多种肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成员，例如 FASL、TRAIL 等，它们可通过与相应受体（FAS 或 TRAILR）相结合的方式促使靶细胞发生凋亡。NK 细胞另外能够产生一系列细胞因子（如 IFN - γ、TNF - α、IL - 10）、生长因子（如 GM - CSF）以及趋化因子（如 CCL3、CCL4、CCL5、XCL1）。NK 细胞也可凭借与树突状细胞、巨噬细胞以及 T 细胞的相互作用来构建免疫应答体系。

细胞表面抑制性受体与激活受体之间的动态平衡对 NK 细胞效应功能的调控起着关键作用。像人类体内的 KIRs（killer - cell immunoglobulin receptors）、小鼠体内 Ly49 的抑制性亚型以及在两个物种中都存在的 CD94/NKG2A 异二聚体这类抑制性受体，能够识别多种形式的主要组织相容性复合体 I 类（MHC - I）分子。所以，当靶细胞上 MHC - I 分子减少或者缺失时，来自 NK 细胞的抑制性信号强度就会降低，进而推动 NK 细胞被激活。

诸如 Ly49 和 KIRs 的激活亚型、信号淋巴细胞激活分子相关受体、NKG2D 等激活性受体以及人类体内的 NKp30、NKp44 以及在人类和小鼠中都存在的 NKp46 等天然细胞毒性受体的参与同样会促使 NK 细胞激活。

NK 细胞还能够介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。所谓 ADCC，即抗体的 Fab 段与病毒感染细胞或者肿瘤细胞的抗原表位相结合，其 Fc 段则与 NK 细胞、巨噬细胞等杀伤细胞表面的 FcR 相结合，以此来引导杀伤细胞直接对靶细胞产生作用。

4.NK细胞疗法

为充分挖掘 NK 细胞的抗肿瘤潜能，众多策略应运而生，具体如下：

细胞因子策略：IL - 2 和 IL - 15 被证实能够提升 NK 细胞活性，当前正处于研究探索阶段，然而其可能引发免疫反应加剧的问题，成为了该策略在安全性方面的一大考量因素。活化 NK 细胞策略：从健康捐献者体内获取 NK 细胞，在体外借助 IL - 2 和 IL - 15 予以刺激活化后，再回输至癌症患者的血液之中。此策略巧妙利用供体 KIR 与患者人白细胞抗原（HLA）之间的不匹配性，以此削减对 NK 细胞功能的抑制作用，进而有效促进其抗肿瘤活性的发挥。

基因改造 NK 细胞策略：通过基因改造手段，使 NK 细胞能够表达特定受体或因子，如表达 CD19、CD20 受体以实现对 B 细胞淋巴瘤的靶向作用，表达 IL - 2、IL - 15 来增强 NK 细胞的存活能力，或者表达 NKG2D 以提升对肿瘤的识别与裂解效能。这类经过自体或 HLA 错配嵌合抗原受体（CAR）改造的 NK 细胞，目前正在临床试验中接受检验评估。

单抗策略：诸如 rituximab、cetuximab 这类靶向肿瘤相关抗原的治疗性抗体，能够借助 NK 细胞诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。此外，像 monalizumab 这类直接针对 NK 细胞抑制性受体（如 NKG2A）的抗体，则可强化 NK 细胞的免疫反应。现阶段，针对 NK 细胞检查点的其他调节分子也正处于研发进程之中。NK 细胞衔接器策略：多功能抗体可同时靶向肿瘤抗原（如 CD19、CD20 或 EGFR）、NKp46 以及 CD16，其作用在于促使肿瘤细胞与 NK 细胞相互聚集靠拢，进而激发 NK 细胞对肿瘤细胞展开破坏行动，并促使细胞因子的分泌释放。