复旦大学张俊良/张展鸣团队Adv. Sci.：赛德福仕（Sadphos）之Ming-Phos的新应用

芳香化合物是有机合成、药物化学领域储量丰富的基础原料，当下“脱离平面分子”的药物设计理念推动去芳构化反应成为构建三维富sp³手性分子骨架的核心策略。相较于吲哚、萘酚等富电子杂芳环/活化芳烃，无活化萘、苯等中性芳烃芳香稳定化能更高，其去芳构转化长期存在巨大挑战。近年来，游书力、贾义霞、栾新军、Yamaguchi等多个课题组相继突破，报道了一系列萘、苯类化合物的去芳构化反应案例，其中也涵盖了萘、苯的1,2-加成及1,4-加成去芳构化反应体系。近日，复旦大学张俊良/张展鸣团队开发了钯催化萘不对称去芳构Heck/Tsuji-Trost串联1,4-双官能化反应，自主设计大位阻手性亚磺酰胺膦Sadphos配体M4，依靠配体位阻屏蔽效应精准调控区域、非对映与对映选择性；该体系可兼容烷基胺、芳胺两类亲核试剂，以中等至优异收率、最高97%对映选择性构建系列含双远端手性中心的4-氨基螺环己烯氧化吲哚衍生物，底物普适性优异，还可对香豆素、赛司丁、帕罗西汀等药物母核进行衍生修饰；反应可放大至克级规模，产物双键、酰胺、氨基等位点可开展多类衍生转化，具备良好合成实用性。结合动力学、非线性效应与对照实验，文中提出了可能的催化循环，为无活化芳烃不对称去芳构双官能化反应提供新策略与机理认知。

条件筛选

底物拓展

合成应用

机理实验

该反应中使用的Ming-Phos配体具有以下亮点：

1.         强立体选择性调控

通过增大骨架位阻迭代得到M4，菲环+叔丁基的空间屏蔽效应，最高实现97% ee，精准构建萘去芳构双远端手性中心。

2.         优异的化学/区域选择性

可抑制胺螯合、C2位进攻、Buchwald-Hartwig等竞争副反应，定向引导亲核试剂进攻C4位，副产物显著减少。

3.         结构易修饰、性能可迭代

Ming-Phos母核修饰简便，仅调苯环取代基位阻即可梯度提升对映选择性。

4.         底物适用范围广

兼容烷基胺、各类取代芳胺，还能对香豆素、帕罗西汀等药物母核不对称修饰，适配药物合成。