南京大学朱少林/王瑜团队Angew：钴催化迁移型E选择性不对称aza-NHK偶联反应

手性 α- 烯丙基胺是药物分子、天然产物与含氮杂环砌块的核心骨架，迁移交叉偶联可实现远程惰性 C–H 键活化，是高效构建该类分子的理想路径，但现有催化体系仅能实现单一金属迁移过程，难以将分子内 1,4 金属氢迁移与烯基金属 E/Z 异构化两类机理截然不同的迁移模式串联；同时钴等丰产金属催化的 C (sp²)–H 迁移官能化体系发展滞后，且同步精准调控区域选择性、双键 E/Z 立体选择性与对映选择性仍是巨大瓶颈，传统配体无法兼顾催化活性与三重立体选择性控制。针对以上难题，最近，南京大学朱少林/王瑜团队开发了钴催化串联双迁移型 E 选择性不对称氮杂 Nozaki–Hiyama–Kishi（aza-NHK）偶联反应，以 (R,R)-QuinoxP*、(R,R)-BenzP 两类 P-手性刚性双膦配体为核心催化调控单元，搭配辅助手性亚膦酰胺配体协同构建手性钴催化体系。不仅能以邻碘苯乙烯为底物完成级联迁移偶联，还可直接使用难分离的 E/Z 混合烯基卤化物作为原料，依靠手性配体调控的动态立体收敛过程专一得到 E 型手性烯丙基胺，底物官能团兼容性广、可克级放大，产物可通过多类正交转化衍生为氨基醇、1,3 - 二胺、三环杂环等复杂分子；该工作借助手性双膦配体独特的立体调控能力，首次在丰产钴催化体系中实现两种迁移过程的有序串联，为多模态金属迁移不对称 C–H 官能化提供全新设计范式。

条件筛选

底物拓展-举例

机理研究及合成应用

(R,R)-QuinoxP* 与手性亚膦酰胺配体联用优势：

1.      分工调控立体选择性：双膦主配体构建刚性手性空腔，把控对映、E/Z 选择性；亚膦酰胺微调金属微环境，提升区域选择性，同步实现三重高选择性。

2.      协同稳定催化中间体：亚膦酰胺弱配位稳定低活性芳基钴 (II) 中间体，搭配双膦强螯合抑制金属失活，大幅提升反应收率。

3.      适配双迁移串联循环：刚柔配位组合，既固定钴中心，又为 1,4-Co/H 迁移、烯基钴 E/Z 异构预留结构形变空间，保障级联反应顺利进行。

4.      电性协同拓宽底物范围：双膦富电子特性与亚膦酰胺吸电子酰胺基团协同平衡钴中心电子云，兼容各类取代芳烃、混合烯基卤化物等底物。

5.      合成实用性优异：条件温和，克级放大后选择性无衰减，可直接利用 E/Z 混合烯烃立体收敛合成单一 E 型手性烯丙胺。

文献详情

作者： Yi Wang, Yougui Luo, Lifu Wu, Jian Chen, Mei Duan, Asif Rasool, You Wang*, and Shaolin Zhu*

题目：Cobalt-Catalyzed Migratory E-Selective Asymmetric Aza-Nozaki–Hiyama–Kishi Coupling

DOI：10.1002/anie.8611979