深圳振强生物技术有限公司

今天再次分享治疗类风湿关节炎药物-托法替布特异性杂质稳定性研究。在此之前我们已经发过一篇《类风湿关节炎治疗药-枸橼酸托法替布片相关杂质研究分享》，欢迎点击复盘。托法替布 (Tofacitinib citrate) 是首个作用机制的JAK通路抑制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可以对JAK特定信号转导通路进行调节，防止信号转导因子和转录激活因子(STAT)磷酸化和激活。

在本次实验中，我中心参照《枸橼酸托法替布片》进口注册标准(标准号JX20130251)中“有关物质”项下所使用的色谱条件对托法替布的3个特定杂质进行了溶液稳定性研究，所用样品货号及结构式如下图1和图2：

图1：本次研究所用杂质货号及结构式

图2：标准收录的杂质代码和本次研究所用杂质货号对应关系图

在本次实验中，实验员将RM-T060348(PF-05091895; Tofacitinib Impurity 22; CAS NO: 1640972-35-5)、RM-T060349(PF-05579970; Tofacitinib Impurity 23; CAS NO: 1640971-60-3)和RM-T060360(CP-703058; Tofacitinib Impurity M; CAS NO: 477600-74-1)各取适量，分别放置在酸性、中性和碱性的溶液中，分别于常温常压下放置0、3、6、12、24小时后参照《枸橼酸托法替布片》进口注册标准(标准号JX20130251)中“有关物质”项下所使用的色谱条件进样检测，并以面积归一化法计算样品主峰峰面积占比。观测随着样品放置时间的延长，样品主峰峰面积占比的变化，以此为根据来确定样品的溶液稳定性。

RM-T060360(CP-703058)

经过检测发现样品RM-T060360(CP-703058)在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积占比变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为该样品在酸性、中性和碱性的溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的，该样品在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图3：样品RM-T060360(CP-703058)的溶液稳定性数据汇总折线图

RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)

在检测过程中，实验员发现样品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在酸性和中性溶液中放置24小时的过程中，主峰峰面积占比变化均不大，相对标准偏差均小于2.0%。说明两个样品在酸性和中性的溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。但是两个样品在碱性溶液中放置24小时的过程中，随着放置时间的延长，主峰峰面积占比均不断地减小，杂质峰面积占比不断地增大，说明以上两个样品在碱性溶液中不稳定，会随着时间地延长发生降解。该样品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图4：样品RM-T060348(PF-05091895)的溶液稳定性数据汇总折线图

图5：样品RM-T060348(PF-05091895)在碱性溶液中放置不同时间后的稳定性数据3D图

图6：样品RM-T060349(PF-05579970)的溶液稳定性数据汇总折线图

图7：样品RM-T060349(PF-05579970)在碱性溶液中放置不同时间后的稳定性数据3D图

综上所述，通过本次实验，我们发现样品RM-T060360(CP-703058)在酸性、中性和碱性溶液中稳定性都较好。样品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)在酸性和中性溶液中稳定性较好，但是在碱性的溶液中却不太稳定，会随着时间的延长不断发生降解。所以客户在检测样品RM-T060348(PF-05091895)和RM-T060349(PF-05579970)时，应避免使用碱性稀释剂，也不可将该样品与碱性样品长期共储存。如果客户对这3个样品的稳定性内容有需要，可以向本公司咨询。