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Pyridophos配体作为一种手性P,N配体，具有与膦氧相连构象受限的环状吡啶骨架，在一系列不对称催化氢化反应中表现出优异的立体选择性。

2006年，巴塞尔大学Pfaltz教授首次报道了一系列吡啶基次磷酸酯配体（Pyridophos）。以外消旋的吡啶醇为原料，通过HPLC手性拆分、动力学拆分或者相应酮的不对称还原获得光学纯的吡啶醇原料，随后与二芳基N,N-二乙基胺或二烷基氯化膦合成Pyridophos配体。通过改变吡啶环和膦原子上的取代基，或者改变碳环的大小，可以针对性地对配体结构进行优化。[Ir(cod)Cl]₂与Pyridophos在50^oC二氯甲烷溶液中络合为相应的手性铱-吡啶膦配合物，通过阴离子交换获得了一系列手性铱催化剂26（图1）。作者将其运用在(E)-2-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯的不对称氢化反应中，催化剂26e (R¹ = Ph, R² = oTol, n = 1), 26g (R¹ = Ph, R² = tBu, n = 1), 26r (R¹ = Ph, R² = oTol, n = 2) 均能获得>99%的对映选择性。不同取代的烯烃、烯丙基醇、α,β-不饱和酯在手性铱-吡啶膦催化剂催化下获得完美的收率和对映选择性。作者将这些催化剂进一步应用于呋喃衍生物的不对称还原反应，含有富电性(tBu)₂P基团的配体在这类底物中有更好的适配性，催化剂26 g (R¹ = Ph, R² = tBu, n = 1)和26p (R¹= Me, R² = oTol, n = 2)开辟了一条新颖的四氢呋喃和苯并二氢呋喃的合成路线（图2）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45, 5194-5197上。

图1

图2

同年，中国科学院大连化学物理研究所周永贵研究员从环己酮或环戊酮出发，也发展了一系列结构类似的手性铱-吡啶膦催化剂。这类手性铱-吡啶膦催化剂在(E)-1,2-二苯基丙烯的不对称氢化中表现出优异的对映选择性,特别是吡啶环上带有对甲基苯基取代的催化11f表现出高达99%的对映选择性(图3)。该催化剂也适用于烯丙基醇、α,β-不饱和酯的不饱和氢化反应，均能获得>99%ee。相关成果发表在Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4733-4736上。

图3

2010年，Pfaltz教授将这类手性铱-吡啶膦催化剂应用于更具有挑战性底物的不对称氢化反应中。在α-取代的α,β-不饱和酯以及二氢萘的不对称氢化反应中获得了前所未有的立体选择性（图4）。此外，实验结果反应了催化剂结构与反应立体选择性的密切关系，为进一步的研究提供了坚实的实验基础。相关工作发表在Chem. Sci. 2010, 1, 72-78上。

图4

2020年Pfaltz教授优化了Pyridophos配体的合成路线，从苯乙酮和环戊酮或环己酮开始，以26-37%总收率获得两种手性铱-吡啶膦催化剂catA和catB（图5）。优化后的路线优势在于使用商业可得的脂肪酶Lipase B对吡啶醇中间体进行动力学拆分，能够获得一对光学纯产物。手性铱-吡啶膦催化剂具有空气稳定性，可以在20^oC下储存多年而不会明显分解。相关工作发表在Helv. Chim. Acta 2020, 103, e2000181上。

图5

Beller团队利用Pfaltz的合成方法，从(R)-7-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并吡啶或(S)-7-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-氯-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并吡啶出发，与相应的硼酸发生Suzuki反应，随后脱除硅醚保护基，以中等到良好的收率合成了十八种不同的吡啶醇化合物。这些吡啶醇化合物进一步制备成常温下稳定的铱-吡啶膦催化剂。作者将制备的二十二种手性铱催化剂应用于1-(2,2,4-三甲基-1(2H)-喹啉基)乙酮的不对称氢化反应中，经过一系列的考察，仅仅使用0.01mol%的催化剂5r就能以93.9%的收率、98%的ee获得相应氢化产物（TON>9300）（图6）。此外，将该反应扩大到25mmol,仍能以93.4%的收率、97.6%的ee获得目标产物。相关成果发表在Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 443-447上。

图6

综上所述，手性铱-吡啶膦配合物是不对称氢化的高效催化剂，在很大程度上与铑、钌催化剂形成了互补。相信随着越来越多Pyridophos配体的设计与合成，这些催化剂将在不对称反应中得到更多应用。

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