2024V32 | 新一代血小板受体激动剂-艾曲波帕(Eltrombopag)杂质对照品稳定性探索

今天分享新一代血小板受体激动剂-艾曲波帕特异性杂质稳定性研究分享，艾曲波帕是新一代血小板受体激动剂，它的作用主要是促进血小板的生长。艾曲泊帕，适合用于既往对糖皮质激素类药物、丙种球蛋白等治疗反应不佳的成人(大于等于18周岁)慢性特发性血小板减少性紫癫(ITP)患者，使血小板计数升高，并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服肽类血小板生成素受体激动剂。

在本次实验中，我中心参照本司自研方法所使用的色谱条件对艾曲波帕的3个特定杂质进行了溶液稳定性研究，所用样品货号及结构式如下图1和图2：

图1：本次研究所用杂质货号及结构式

图2：标准收录的杂质代码和本次研究所用杂质货号对应关系图

在本次实验中，实验员将RM-E200201(Eltrombopag Impurity A)、RM-E200204(Eltrombopag Olamine; CAS NO: 496775-62-3)和RM-E200210(Eltrombopag Dimer Impurity)各取适量，分别放置在酸性、中性和碱性溶液中，分别于常温常压下放置0、3、6、12、24小时后参照本司自研方法所使用的色谱条件所使用的色谱条件进样检测。观测随着样品溶液放置时间的延长，色谱图中主峰峰面积的变化，以此为根据来确定样品的溶液稳定性。本公司自研方法如下图所示：

图3：本公司分析实验室自研方法色谱条件

RM-E1200204

经过检测发现样品RM-E200204在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为该样品在酸性、中性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。样品RM-E200204在各PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图4：样品RM-E200204的溶液稳定性数据汇总折线图

RM-E200201

经过检测发现样品RM-E200201在中性和碱性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积变化不大，相对标准偏差均小于2.0%。所以可以认为该样品在中性和碱性溶液中放置24小时的过程中是比较稳定的。但是该样品在酸性溶液中放置24小时的过程中主峰峰面积不断的减小，但是从检测图谱来看，RT=2.2min的色谱峰面积在不断减小，而其他的杂质峰的峰面积变化不大，也没有其他的降解杂质峰出现。所以该样品在酸性溶液中的稳定性尚不明确，需要做更深入的研究。样品RM-E200201在不同PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图5：样品RM-E200201的溶液稳定性数据汇总折线图

图6：样品RM-E200201的酸性溶液稳定性数据汇总图

RM-E200210

经过检测发现样品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解度很差。实验员在用酸性和中性溶剂试溶后观测到大量沉淀，离心后取上清液过滤进样。检测图谱主峰峰面积很小，定量不准，所以该样品在酸性和中性溶液中的稳定性无法判断。样品RM-E200210在碱性溶液中放置0小时后的进样检测图谱显示主峰裂峰(RT=21.550 min和RT=21.863 min)，放置3小时后的进样检测图谱显示主峰不再裂峰(RT=21.900min)，在主峰后多出现了一个杂质(RT=24.485min)，而且随着放置时间的延长，该杂质的峰面积不断增大。以上图谱信息说明该样品在用碱性溶液溶解的过程中就会发生降解，在放置3个小时后就会完全降解，并且发生二次降解，随着放置时间的延长，会不断的发生二次降解。实验员在RM-E200210在碱性溶液中放置0小时后和3小时后对样品进行了质谱检测，该样品在碱性溶液中放置0小时后的质谱图中显示有杂质离子峰，在碱性溶液中放置3小时后的质谱图中显示杂质离子峰变多，杂质离子峰丰度也在变大。样品RM-E200210在不同PH值条件下每个检测点主峰峰面积数据如下：

图7：样品RM-E200210的溶液稳定性数据汇总折线图

图8：样品RM-E200210的碱性溶液稳定性数据汇总图

图9: 样品RM-E200210在碱性溶液中放置0小时后的质谱图

图10: 样品RM-E200210在碱性溶液中放置3小时后的质谱图

综上所述，通过本次实验，我们发现样品RM-E200204在酸性、碱性和中性溶液中的稳定性都较好。样品RM-E200201在碱性和中性溶液中的稳定性都较好，在酸性溶液中的稳定性尚不明确，需要做更深入的研究。样品RM-E200210在酸性和中性溶液中的溶解性很差，在用碱性溶液溶解的过程中会发生降解，而且随着放置时间的延长会不断地发生降解和二次降解。所以客户在检测样品RM-E200210时，应避免使用碱性稀释剂，在使用、储存和运输过程中也不能碰碱。如果客户对这3个样品的稳定性内容有需要，可以向本公司咨询。