2024V24 | 「硫酸艾沙康唑热降解杂质」研制之路；千锤百炼始成钢！

硫酸艾沙康唑(Isavuconazonium sulfate)是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来(Astellas)公司共同研发的用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的新药，于2015年3月6日获美国FDA批准上市。硫酸艾沙康唑为三唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药。

最近接到了不少客户反馈在硫酸艾沙康唑原料或者制剂的研究过程中，都会出现一个较大的降解杂质，主要反馈是高温降解。根据客户反馈，该杂质含量在高温实验条件下会超过0.5%，客户希望与我们一起将该杂质合成制备出来以便于能有效的控制该降解杂质。下图是部分客户的检测数据或者杂质特征的描述汇总(图1)：

图1：多个客户反馈热降解杂质信息汇总

QCS标准物质研发中心第一次收到硫酸艾沙康唑热降解杂质的客户研究需求大概是23年年底，当时大家都不知道该杂质具体的结构是什么，都还处于探索阶段。

根据客户反馈和我们经各种渠道收集的信息，该杂质具有以下特性：

图2：硫酸艾沙康唑热降解杂质和代码杂质BAL107767液相色谱参考

随着多个研发机构对该杂质的关注，关于该杂质的研究也不断深入，并通过多种手段推测出了该降解杂质的准确化学结构。为了配合广大客户对该杂质结构验证的需求，我中心基于推测的化学结构，从今年3月份左右开始着手该杂质的全合成。经过5个月的合成探索和不断地失败、总结，QCS标准物质研发中心终于在近期完成了该降解杂质的生产。

图3：QCS中心硫酸艾沙康唑热降解杂质样品

经过近五个月的合成探索和尝试，QCS标准物质研发中心合成得到了高纯度的硫酸艾沙康唑热降解杂质样品。定向合成的杂质标准品具有较高的纯度和良好的理化性质。杂质标准品为白色至类白色粉末状固体，在密闭条件下具有良好的流动性(图3左侧)。

同时，我中心以已知代码杂质BAL107767为定位峰，在指定色谱条件下，我中心生产的热降解杂质标准品与原料药/制剂样品中杂质峰保留时间一致(图6)；该杂质标准品质谱结果与原料药/制剂样品中杂质峰一致(图4)；该样品经核磁共振波谱、液相色谱、质谱、紫外吸收光谱等测试合格。

QCS标准物质研发中心生产的热降解杂质标准品部分数据截图如下(图4-图6)：

图4：热降解杂质的MS数据(负离子模式)

图5：热降解杂质的紫外吸收曲线数据

图6：热降解杂质标准品的液相验证数据

Notice：从我们近期对该杂质做定位研究的时候发现，为什么有部分客户没有看到该杂质的产生，因为如果完全按照进口注册方法就大概率会出现该降解杂质与BAL107767发生重合的现象，图6的色谱图是我中心在注射用硫酸艾莎康唑进口注册标准的基础上做了方法优化，最终让降解杂质和BAL107767做到了很好的分离。所以有部分客户反馈说没有看到这个杂质，可能就要重点关注BAL107767的变化以及物料是否守恒，分析老师应该都明白，就不做展开阐述了。

最后，我中心已完成了对艾沙康唑热降解杂质的相关研究，以上杂质已经可以提供相关产品，欢迎感兴趣的客户过来咨询和沟通。

明星分享环节

徐伟博士本硕博均毕业于兰州大学，师从国内知名全合成教授，研究方向为具有药学活性的天然产物全合成以及有机合成方法学 ，并完成了多个复杂天然产物的全合成工作，发表多篇SCI高影响因子论文。

徐伟博士2023年加入QCS标准物质研发中心以来历任有机合成二部组长，研发完成多个复杂药物杂质的定向合成工作。今年3月起徐伟博士经过不断的合成尝试和工艺优化完成了硫酸艾沙康唑热降解杂质标准品的生产。