吉非替尼俗称易瑞沙，为苯胺喹唑啉衍生物，是一种强有力的选择性表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制药，具有妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡的作用，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌，既往化学治疗主要指铂剂和多西他赛治疗。
吉非替尼是强有力的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，ER(+)PR(-)乳腺癌是生长因子依赖性的，更可能从EGFR抑制剂治疗中受益，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长。吉非替尼和他莫昔芬联合，对 MCF-7细胞系的抑制作用优于单用他莫昔芬。几项Ⅱ期临床研究中，吉非替尼对ER阴性和他莫昔芬耐药的ER阳性乳腺癌可能有效。一些临床前的试验证实联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼可能对抑制HER-2阳性乳腺癌有协同作用。
【研究历史】
2005年2月25日，全球领先的制药公司阿斯利康宣布，抗癌新药易瑞沙(吉非替尼)正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。易瑞沙是癌症治疗领域的一个新突破，其作用机制有别于传统的细胞毒性药物，主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。
易瑞沙作用迅速、持久，带来了明显的生活质量的改善。在上市的4年里，易瑞沙(吉非替尼)在亚洲的临床应用已经突破10万例，连续三年成为中国肺癌指南推荐的用药方案，并逐步由晚期非小细胞肺癌二、三线用药向一线用药前进。
1975年，英国阿斯利康制药公司科学家Harry Gregory分离出人体表皮生长因子; 1984年，表皮生长因子受体(EGFR)结构被确认;1988年，阻断表皮生长因子酪氨酸激酶的基本分子结构被确定;1990年，发现了一组EGFR-TK抑制剂，其中包括吉非替尼; 1998年，吉非替尼开始Ⅰ期临床研究;2002年吉非替尼在日本和全球首度上市;2005年2 月吉非替尼在中国上市。
吉非替尼化学名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。
其结构式为：
分子式为：C22H24ClFN4O3
相对分子质量：446.90
英文名：Gefitinib
外观：类白色至白色结晶性粉末
【药理作用】
吉非替尼为一种小分子化合物，可进入细胞内。它通过竞争性结合受体ATP结合区域方式特异性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性。在乳腺癌中，当IC50为1nM时，HER2可首先与EGFR形成二聚体被激活，吉非替尼随后抑制HER2的自身磷酸化激活过程。
在临床前期研究中，吉非替尼可抑制EGFR过度表达细胞系的生长活性，并使细胞周期停止在G0～G1交界期，细胞周期激酶抑制因子p27KIP1表达升高。体内研究证明，吉非替尼疗效与患者因素有关，在激素抵抗型前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、小细胞癌和非小细胞肺癌的异体移植肿瘤治疗效果较好。虽然异体移植肿瘤EGFR表达不同，但是吉非替尼抗肿瘤效果相似，其他影响因素还包括激活配体的表达水平、二聚体形成的配对物、突变受体的表现特征以及EGFR信号转导下游分子的表达情况等。
【药代动力学】
静脉给药后，吉非替尼分布广泛，平均清除半衰期为48小时。口服给药后，吸收较慢，血浆峰浓度出现在给药后3～7小时，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每日给药 1次出现2～8倍蓄积，经7～10次给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2～3倍范围之间。
人体对吉非替尼的平均绝对生物利用度为59%。进食对吉非替尼的吸收无明显影响。在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400 L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。体外研究数据表明，参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP3A4。体外研究显示，吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。吉非替尼的代谢中有三个生物转化的位点，包括N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用，主要代谢产物是O-去甲基吉非替尼。后者对EGFR的抑制作用比吉非替尼弱14倍。吉非替尼总的血浆清除率约为500 ml/分钟。吉非替尼主要通过粪便排泄，少于4%通过肾脏以原形和代谢物的形式清除。
【吉非替尼治疗非小细胞肺癌的主要临床研究】
Ⅰ期临床研究
有4项Ⅰ期临床试验调查了250例间断性和连续性采用吉非替尼单独治疗的患者，使用剂量范围是50～800 mg/日，患者可很好的耐受且无蓄积，仅部分出现轻度皮肤和胃肠道毒性，一般来说剂量超过700 mg/日会出现腹泻等不良反应。
一系列皮肤活检样本的相关药效学研究显示，吉非替尼浓度超过100 mg/日才能达到抑制EGFR产生信号与激活的作用。研究发现，吉非替尼可以使非小细胞肺癌细胞处于静止状态，约有8%的患者用药后病情稳定。Fukuoka(2003年)的Ⅱ期随机试验的结果显示，250 mg/日吉非替尼口服是一个最优的药效比剂量。
吉非替尼联合氟尿嘧啶、紫杉醇、卡铂、吉西他滨、顺铂等化疗药物的Ⅰ期临床研究目前已经结束。这些研究结果显示，与标准剂量化疗药物联用，吉非替尼治疗时浓度为每日 250 mg或每日500 mg效果较好。比较各种化疗方案，采用这种浓度治疗患者可以耐受，而且不会增加药物的毒性反应。
Ⅱ期临床研究
IDEAL1&2均为Ⅱ期随机双盲平行研究。其差异在于： IDEAL1 (Fukuoka 2003 年)是国际多中心(欧洲、澳大利亚、日本等)研究，主要研究终点是评价吉非替尼250 mg/ 日和500 mg/日治疗既往接受过1～2次化疗失败、一般状态“PS”评分0～2的Ⅲ～Ⅳ期 NSCLC的疗效与安全性，次要终点包括疾病相关症状缓解率、疾病控制率、无疾病进展期和总生存期。IDEAL2(Kris等，2003年)则是在美国国内进行的多中心研究，病例入选标准为已经二线或三线化疗方案[含铂和(或)多西他赛]治疗失败的晚期NSCLC，主要研究目标是观察疾病相关症状缓解率。
IDEAL1研究结果显示，吉非替尼250mg和500mg组总有效率分别为18.4%和 19.0%，症状缓解率40.3%和37.0%，中位生存期为7.6个月和8.0个月，中位疾病进展期为2.7个月和2.8个月，两组疾病控制率为54.4%和51.4%。二线及三线治疗组间无明显差异。日本人有效率显著高于非日本人(27.5%对10.4%，P=0.0023)。IDEAL2 入组病例大多经历了二、三线或更多化疗方案。两组有效率分别为11.8%和8.8%，中位生存期6.1个月和6.0个月，疾病控制率42. 2%和36%;症状缓解率分别为43%和 34%，QOL改善率分别为34%和23%。症状改善者生存期长于无改善者，其中位生存期分别为13.3个月和3.6个月。症状改善的中位时间在IDEAL 1为8日，IDEAL 2为 10日;症状缓解的中位持续时间两组均>5个月。研究还显示，吉非替尼大部分治疗相关不良反应多在治疗后1个月内发生，最常见为腹泻、皮疹，大多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级毒性反应发生率以500 mg/日组高于250 mg/日组。因此IDEAL 1&2研究提示无论既往接受过几个周期化疗，吉非替尼均能使部分患者临床获益。
SIGN(Cufer，2006年)是一项主要在东欧进行的Ⅱ期多中心、随机对照平行研究，旨在比较吉非替尼与多西他赛二线治疗ⅢB～Ⅳ期NSCLC疗效与安全性，其主要研究目标是评价症状改善，次要研究目标是生活质量改善、总有效率、总生存率及安全性。全组共 141个病例，两组的构成比无明显差异。吉非替尼组中位治疗时间3.0个月，多西他赛组 2.8个月。结果显示，吉非替尼组和多西他赛组疗效包括症状改善率(36.8%对26.0%)、生活质量改善率(33.8%对26.0%)、中位生存期(7.5个月对7.1个月)、中位PFS(3.0 个月对3.4个月)、客观缓解率(13.2%对13.7%)、疾病控制率(63.2%对58.9%)均无明显差异。吉非替尼组治疗相关不良反应显著低于多西他赛组(51.5%对78.9%)，特别是血液系统不良反应发生率如中性粒细胞减少和白细胞减少Ⅲ～Ⅳ级毒副反应发生率，前者(8.8%)明显低于后者(25.4%)。吉非替尼组无因药物相关副反应而退出或死亡病例，而多西他赛组有3例。因此，吉非替尼二线治疗与多西他赛疗效相似但副反应低，具有更好的耐受性。
吉非替尼的中国注册临床研究(管忠震等，2005年)是来自广州、北京、上海等地5个临床药理基地的159例病例，旨在评估吉非替尼对既往化疗治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的临床研究。用法为吉非替尼250 mg/日口服直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良事件。结果显示，全组客观有效率27.0%(其中女性的有效率为35.3%，男性有效率20.9%)，疾病控制率54.1%，中位无进展生存时间97日，中位生存期10个月，1年生存率44%。最常见的药物相关不良事件为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(10.1%)，大部分为Ⅰ～Ⅱ级，不需处理。因此，上述实验提示，吉非替尼对既往化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的国内患者同样有较好的疗效和安全性，为这些患者提供了新的治疗机会，并提示有生存期获益可能。
【吉非替尼的适应证和用法】
目前吉非替尼在国内注册的适应证是用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
对于既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。目前，吉非替尼用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明，基于铂剂为基础的两药联合化疗方案合用吉非替尼治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。
吉非替尼的推荐剂量为250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中，不能使用其他饮料。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。无需因下述情况不同而调整给药剂量，包括年龄、体重、性别、种族、肾功能以及因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14日)，待症状消除后再恢复每日 250 mg的剂量。由于目前尚无吉非替尼用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
【不良反应】
常见腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，见于服药后1个月内，通常是可逆性的。较常见呕吐、口腔黏膜炎、肝功能异常、乏力、结膜炎和眼睑炎;偶见出血时间延长、角膜糜烂、急性间质性肺病，后者可致死亡。罕见过敏反应、胰腺炎、血管性水肿和风疹，中毒性表皮坏死溶解和多形红斑有个案报道。
【处方应用】
本品用于既往接受过化学治疗 (铂剂和多西紫杉醇治疗) 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。口服：一次250mg，qd，空腹或与食物同服。增大剂量不会提高疗效，出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可短期暂停治疗(最多14日)，随后恢复每日250mg的剂量。不推荐儿童或青春期患者使用。
【注意事项】
1.对本品或赋形剂严重过敏者禁用;肝转氨酶轻中度升高、原发性肺纤维化、尘肺及肺炎患者慎用。
2.可引起肝功异常、衄血、出血性膀胱炎、口腔炎、腹泻、胰腺炎、间质性肺病、眼部缺血或出血、可逆性角膜糜烂、睫毛生长异常，罕见角膜脱落、脱发及指甲异常。
3.密切监测间质性肺病发生的迹象，如有呼吸道症状加重，应中断治疗，立即检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。
4.本品治疗期间，可出现乏力等症状，患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。
【厄洛替尼】
厄洛替尼是一种可以口服的金鸡钠胺类制剂，结构与吉非替尼近似，为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二度(2-甲氧乙氧基)-4-金鸡钠胺单氢氯化物，这种物质单体的相对分子质量是393.4，氢氯化盐的相对分子质量是429.9。
Akita等(2003年)体外试验显示，厄洛替尼是一种有效的，选择性的，可逆的HER1/ EGFR酪氨酸激酶的抑制剂，对HER1/EGFR有很高的亲和力。厄洛替尼能阻断由表皮生长因子介导的HER1/EGFR的自动磷酸化过程。在HN5人类头颈部肿瘤细胞的研究中，厄洛替尼的IC50是20 nM，但对其他酪氨酸激酶活性如胰岛素受体等没有任何影响。它在亚微摩尔(10-6)以下的剂量就能有效抑制细胞周期的运行和增殖，并促使DiFi人类结肠肿瘤细胞和HN5人类头颈部肿瘤细胞凋亡。流式细胞分析提示HER1/EGFR的抑制过程中，厄洛替尼能使大量的肿瘤细胞聚集在G1期(可能是由于缺少下传的信号，而这些信号是细胞周期正常运行所必需的)，这与HER1/EGFR介导的有丝分裂受到抑制是一致的。
进一步的研究显示，内源性配体的肿瘤生长因子(TGF-α)与HER1/EGFR抑制与下传激活信号途径相关。虽然厄洛替尼的剂量与HER1/EGFR下传信号的抑制有一定的关系，但并不直接成正比。在能抑制90%TGF-α介导的HER1/EGFR活性的厄洛替尼剂量下，仅能阻断约33%下传信号中介体(如Akt和MAKP)的活性。这提示HER1/ EGFR信号下传系统十分复杂，可能包括反馈回路和受体。但厄洛替尼在该部位的作用是显著的，在治疗中能带来明显的益处。其他受体在调节下传信号中可能也有作用，这为我们制定以厄洛替尼为基础联合其他新型靶向药物的方案提供了理论依据。
【参考资料】
许景峰,杨本明 主编.临床处方药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2009
钱浩 主编.肺癌综合治疗.南京：江苏科学技术出版社.
http://baike.baidu.com/view/1761430.htm