甲苯磺酸索拉非尼

对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)，化学名为4-{4-［({［4-氯-3-(三氟甲基)苯基］氨基}羰基)氨基］苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐，商品名Nexavar，由德国拜耳制药公司最先进行研制。对甲苯磺酸索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可以用来治疗癌症等疾病。2005年12月经美国FDA批准作为治疗晚期肾癌的一线药物首次上市，2009年8月经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市。甲苯磺酸索拉非尼，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐，是一种多激酶抑制剂。 甲苯磺酸索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，甲苯磺酸索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。甲苯磺酸索拉非尼是迄今为止最有效的、通过全身给药治疗进展性肝癌的药物，并将有可能成为治疗该病的新的标准药物。 索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有强效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。索拉非尼还能抑制人VEGFR-2、小鼠VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实现的。索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模型显示了广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、非小细胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠肾细胞癌模型、RENCA模型。 甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，903例接受过一次系统治疗(生物免疫或化疗)失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受甲苯磺酸索拉非尼(简称Sorafenib)，另一组接受安慰剂治疗。中期分析时已发生222例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定。
Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍(5.8vs2.8个月,风险比为0.51)，且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。Sorafinib组的生存期较安慰剂组长，风险比为0.72，但这一差异尚未达到统计学意义，由于这只是中期分析的结果，因此需到试验最终分析时才能对生存期作最后的比较。
Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。
2005年12月，经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。
2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。
2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。
2009年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。 肝癌发病率大约为十万分之二十，由于肝癌早期症状不明显，有近80％的患者就诊时已是晚期了，全世界有一半的肝癌发生在中国，而在中国引起肝癌的首要因素当中，乙肝排在首位，这个致病因素也跟欧美国家的肝癌有很大的区别。
来自多个国家的研究人员在新一期美国《新英格兰医学杂志》上发表报告说，他们在美国、欧洲和澳大利亚等国家和地区选取602名晚期肝癌患者进行了研究。这些患者都未接受过系统治疗。研究结果发现，与服用安慰剂相比，服用甲苯磺酸索拉非尼(多吉美)可使晚期肝癌或原发肝癌患者的总生存期延长约44%,延缓疾病发展时间为73%。
这项研究的主要负责人之一、西班牙巴塞罗那临床医院的霍尔迪·布吕克斯说，由于乙肝和丙肝的流行，全球肝癌死亡人数目前仍在持续上升。新研究结果显示，多吉美作为治疗肝癌的一种新选择，能够起到延长患者生存期的效果，这一结果“令人鼓舞”。
多吉美由德国拜耳医药保健公司生产，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。有关研究人员去年6月曾在美国临床肿瘤学会年会上介绍说，他们在亚太地区选取晚期肝癌患者进行了研究，结果发现多吉美可使这些患者的生存期延长约47%,也是唯一一个被证实可显着延长晚期肝癌患者总生存期的药物。
这种药物分别于去年在美国和欧洲被批准用于治疗肝癌。拜耳医药保健公司2009年8月发布新闻公报说，多吉美已获得中国国家食品药品监督管理局批准，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。 晚期肝癌治疗