莫吉司坦

Moguisteine药效在诱发咳嗽的豚鼠和狗实验模型上被证实与codeine相当。它既不通过阿片受体起作用也不通过咳嗽中心，而是可能通过与迅速适应刺激性受体相互作用沿着支气管树发挥功能的。在可控的临床实验中，Moguisteine是安全的并可以有效地减轻咳嗽相关症状，如上呼吸道感染引起的呼吸障碍, 慢性支气管炎, 肺纤维化以及恶性肿瘤。

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在氮气保护下，将实施例33的粗噻唑烷（50.0 g, 0.222 mol）、1-羟基苯甲酸三唑水合物（0.5 g）和第一部分丙酮（197.8 ml）加入1 L烧瓶中，于室温下搅拌。将悬浮液冷却至0°C ± 5°C，并在约1小时内缓慢滴加浓盐酸（24.5 ml, 33.0%），期间观察到放热反应，温度升至18°C-20°C。同时，在另一容器中制备N,N'-二环己基碳二亚胺（51.25 g, 0.244 mol）的丙酮（197.8 ml）溶液，避免水分接触。当悬浮液温度稳定在0°C ± 5°C时，缓慢滴加DCC溶液，滴加时间不少于3小时。滴加完毕后，将反应混合物在0°C ± 5°C下搅拌2小时。通过TLC确认反应完成后，过滤除去N,N'-二环己基脲（DCU），并用丙酮（140.0 ml）洗涤，洗涤液合并至主滤液中。将合并的滤液在50°C ± 5°C下减压浓缩至约300 ml，静置过夜。得到的深黄色溶液用活性炭（5.0 g）处理10分钟，然后通过硅藻土板过滤，得到澄清的黄色溶液。过滤器用丙酮（80 ml）洗涤，洗涤液与主滤液合并（总计约380 ml）。将moguisteine的丙酮溶液冷却至0°C ± 5°C，缓慢加入去离子水（380 ml）进行沉淀，期间加入moguisteine晶种。15-30分钟后，产物以油状胶体形式析出并逐渐结晶。结晶完成后，加入剩余的去离子水（76 ml，总计456 ml，丙酮/水比例为1.0:1.2）。将悬浮液在0°C ± 5°C下保持至少8小时，随后在室温下搅拌过夜。过滤收集产物，用去离子水（2×100 ml）洗涤，得到94.4 g近白色产物。产物在35°C ± 5°C下干燥，得到69.5 g白色至淡黄色粉末，理论产率为75.32 g，实际产率为92.27%，HPLC纯度为99.81%。重复实验四次，纯度分别为99.83%、99.73%、99.82%和99.81%。本方法制备的moguisteine纯度极高，无需进一步纯化。

参考文献：

[1] Patent: EP2070915, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 14-15; 20

[2] Patent: EP2070915, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17; 20