盐酸头孢甲肟

盐酸头孢甲肟(CefmenoximeHemihydrochloride)别名噻肟唑头孢菌素、头孢甲肟﹑盐酸氨噻肟唑头孢菌素等，由日本武田公司于20世纪70年代研发的第三代头孢类抗生素品种, 于1983年以商品名Bestcall首次在日本上市, 相继以不同的商品名在法、德、韩等国上市, 被英、美、日等国最新药典所收载。本品于1999年12月获得我国药品注册批准, 以商品名倍司特克(Bestcal1)在我国上市。
盐酸头孢甲肟具有良好的细胞外膜通透性,通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外实验表明, 本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对β-内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强, 从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。临床主要用于各种敏感菌所致的呼吸系、肝胆系统、泌尿生殖系、腹膜等部位的感染手术后感染。主要有片剂和注射液两种。

图1为盐酸头孢甲肟的结构式
以上信息是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-03-11） 它通过使细菌细胞壁粘肽交叉连结作用受阻而阻碍细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用,对革兰阴性和阳性需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用,特别对革兰阴性菌有高效，对各种阴性菌产生的β-内酰胺酶特别稳定。所以对革兰阴性菌有很强的抗菌作用，尤其对肺炎杆菌作用很强。 头抱菌素的制备方法主要有化学合成法和酶法,此外还有其他方法，如基因调控的生物合成等。但目前仍以化学合成法为主,以抗生素几大母核为基础的半合成法和由青霉素经过氧化、扩环、重排，而制得头抱菌素的方法都得以广泛的应用。
盐酸头孢甲肟结构式如下：

图1为盐酸头孢甲肟结构式。
由于头抱菌素母核的化学不稳定性,其参与的反应越多,最终产品质量越难以控制。因此根据文献报道,盐酸头孢甲肟可以通过下面条合成路线合成。
路线A：是先将7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基）头孢烷酸盐酸盐（简称7-ACA-MMT）的母核与4-卤代-2-甲氧亚胺基-丁酸衍生物反应，然后与硫成环制得目标产物。

图2 为盐酸头孢甲肟合成路线A。
该路线反应操作繁琐,且收率很低。主要原料4-卤代-2-甲氧亚氨-丁酸衍生物市场上无法大量供应,它的活化还必须在低温下长时间进行,耗时耗能,而且副反应较多,产品收率和纯度均不理想,所以放弃这条路线。
路线B：是先将2-（2-氨基-4-噻唑基）-2（Z）-甲氧亚胺基乙酸(ATMAA, B部分,简称氨噻肟酸和7-氨基头孢烷酸（C部分,简称7-ACA）制得7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2（Z）-甲氧亚胺基乙酸]氨基头孢烷酸（简称头孢噻肟酸）,然后再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应合成目标产物头孢甲肟。

图3 为盐酸头孢甲肟合成路线B。
通过实验发现,该路线头孢噻肟酸与1-甲基-5-琉基-1H-四氮唑（MMT）反应生成的产品质量较差,收率还低,分析其原因认为主要是因为7-ACA头孢母核在水溶液中55～60 ℃的长时间（3.5 h）,存在使母核部分破坏,体系颜色加深,产品就体现在纯度比较低,大大增加下步精制时的难度。
路线C：是将7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑（MMT）合成得到7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基)头孢烷酸盐酸盐（简称7-ACA-MMT）,再与-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2（Z）-甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫脂（MAEM,简称AE-活性脂）缩合得到目标物头孢甲肟。

图4 为盐酸头孢甲肟合成路线C。
此路线操作简单,经试验考察,收率与质量较为理想,可选择为路线合成了目的化合物。 酸头孢甲肟是第三代半合成头孢菌素，其中的肟基使药物对内酰胺酶的稳定性提升，氨基噻唑基团对革兰阴性菌抑制性显著加强，此药是通过抑制细菌细胞壁的合成达到抑菌的目的。由于其稳定性好，组织液浓度高，抑菌性强的特点，在治疗儿童大叶性肺炎治疗中应用比较广。 [1]刘丽娟. 盐酸头孢甲肟与阿奇霉素联合治疗儿童大叶性肺炎的疗效观察[J]. 吉林医学,2016,37(05):1162-1163.
[2]王建欣,赵梦然,王玲娇,杨继章. 注射用盐酸头孢甲肟与注射用阿昔洛韦的配伍稳定性考察[J]. 中国药房,2015,26(02):198-200.
[3]白国义,李新娟,彭洪伟,贾春伟,王海龙. 盐酸头孢甲肟的合成[J]. 精细化工,2009,26(01):51-53+93.
[4]汪东海. 盐酸头孢甲肟的合成工艺研究[D].沈阳药科大学,2007.
[5]徐凌云,熊盛道,刘晓城,杨炯,丁国华,徐启勇,徐联芳,尹平,景淑芳,曾繁典. 注射用盐酸头孢甲肟治疗急性细菌性感染的有效性和安全性[J]. 中国临床药理学与治疗学,2006,(12):1401-1407. Cefmenoxime (SCE-1365), 肠杆菌科的有效抑制剂，是一种头孢菌素抗生素，通常用于静脉注射或肌内注射。

Target	Value
Enterobacteriaceae

有毒物质 低毒 口服-大鼠 LD50: > 20000 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 17540 毫克/公斤 热分解排出有毒氮氧化物, 硫氧化物, 氯化氢烟雾 库房低温通风干燥 水,二氧化碳, 泡沫, 干粉