地非法林

地非法林是由Cara Therapeutics发现，Vifor Pharma开发的新型药物，于2021年获得USFDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗中度至重度瘙痒症（pruritus）。它是一种高度选择性的κ型阿片受体激动剂，以静脉注射的形式给药。

地非法林旨在限制其作用于外周神经系统，从而减少中枢神经系统副作用，如镇静、焦虑和幻觉等。这种外周限制性使得difelikefalin在治疗瘙痒症时具有潜在的优势，尤其是在那些因肾功能衰竭或其他疾病而经历难治性瘙痒的患者中。

地非法林无色谱的盐酸盐合成方法:
首先，将哌啶氨基酸21.1与完全保护的d-赖氨酸类似物21.2在常规的EDCI/HOBt肽偶联条件下偶联，生成了完全保护的二肽21.3，产率达到97%。常规的氢化还原用于去除N-端苄氧羰基保护，得到胺21.4，产率为91%。随后将二肽21.4与保护的d-亮氨酸（21.5）处理，并采用相同的肽偶联方法，接着进行苄基保护基的脱保护，得到三肽21.6，其产率分别为99%和48%。值得注意的是，三肽21.6产率降低可能是由于采用环己烷和乙酸乙酯进行纯化时实施的结晶，而非反应未能完成。纯三肽21.6接着与保护的d-苯丙氨酸处理，并采用相同的肽偶联方法，随后进行苄基保护基的脱保护，得到四肽21.8，每步产率均为99%。将四肽21.8与d-BocPhe在常规的肽偶联条件下处理，得到完全保护的五肽，产率为99%。通过使用6N盐酸在异丙醇中进行全局Boc保护基的脱保护，并向反应混合物中添加甲苯，使五肽甲酯21.10沉淀出来，产率为99%。接下来，将甲酯21.10在标准皂化条件下处理，并用1N盐酸猝灭反应，得到作为盐酸盐的五肽21.11。尽管未公开，可以设想，用乙酸猝灭21.10的皂化反应，以获得其作为市场上销售的醋酸盐的difelikefalin（21号化合物）。