沃塞洛托

沃塞洛托是一种由 Global Blood Therapeutics 开发的血红蛋白稳定剂，被美国食品药品监督管理局（USFDA）批准用于治疗镰状细胞病。 沃塞洛托通过与血红蛋白α链的N-末端缬氨酸形成席夫碱，增加镰状细胞血红蛋白对氧气的亲和力并防止其聚合，从而改善了血红蛋白在低氧条件下的异常聚合，这是导致镰状细胞病相关红细胞功能障碍的主要原因。

沃塞洛托的合成路线如下

Voxelotor (GBT440, GTx011)是一种新型的小分子化合物，能够增加血红蛋白与氧的亲和力，是血红蛋白调节剂。

GBT440是一种新型有效的镰刀形红细胞血红蛋白的异位效应物，能够提高血红蛋白与氧气的亲和力、提高其携氧能力、抑制低氧条件下血红细胞形成多聚体。GBT440对CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4的IC50范围在7.9-148 μM。它不是P-gp或BCRP转运体的底物。它能与Hb的N端结合。

GBT440在大鼠、犬类、猴子中具有良好的口服生物利用度，分别为60, 37 和 36%。在这几个物种中，具有相似的血液和血浆半衰期，约为20小时。GBT440在所有动物物种中的T _1/2 比在血红细胞中的T _1/2 短，GBT440与血红蛋白的结合是可逆过程。GBT440目前在SCD患者的治疗试验中处于临床3期（NCT03036813）。GBT440能够增加血红蛋白与氧的亲和力；在具镰状细胞疾病的小鼠模型中，GBT440减少镰形化细胞、延长红细胞半衰期。在SCD小鼠模型中，GBT同样延长红细胞半衰期、减少网织红细胞数目、阻止来自体外的红细胞镰形化。在动物模型中适用的口服剂量也同样适用于人体给药，可每日服药一次，对血红细胞具有高度选择性，具有治疗安全性。其药代动力学与剂量成一定比例，终末半衰期为1.5至3天。