环丁醇

环丁醇中羟基有两种取向，即赤道方向或轴向方向，增加了一个新的自由度，从而能够形成四种分子构象，即赤道—反式（Eq-t, equatorial-trans）、赤道—间扭式（Eq-g, equatorial-gauche）、轴向—反式（Ax-t, axial-trans）和轴向—间扭式（Ax-t, axial-trans－gauche）。近年来环丁醇作为合成前体，成功应用于γ位取代脂肪酮的区域选择性的合成。其中C—C键断裂主要通过，过渡金属醇盐的β-碳消除反应，以及自由基参与氧化开环反应两种方式进行。与常规方法相比，环丁醇原料通过格氏反应制备，来源廉价易得；其次，通过与不同的偶联试剂反应，可以实现γ位取代脂肪酮的多样性合成。

环丁醇开环官能化反应是制备γ位取代脂肪酮的重要策略之一。通过区域选择性的C—C键断裂和新化学键(例如:C—C、C—N、C—O、C—F键等)的构建，环丁醇开环反应可以高效地在羰基的γ位引入各种各样的取代基团。环丁醇的开环反应途径主要分为两种: 1、通过过渡金属钯和铑催化的β-碳消除反应开环；2、自由基历程的环丁醇单电子氧化开环。
钯催化的环丁醇开环反应 1999年，Uemura小组报道了在氧气条件下，Pd(Ⅱ)催化环丁醇的开环反应制备β，γ-不饱和酮。在此反应中，他们推测可能先形成了环丁醇钯(Ⅱ)盐，然后该中间体很容易在位阻较小的一侧发生β-碳消除，从而使C—C键断裂生成烷基钯(Ⅱ)中间体，最后经历β-氢消除得到烯烃产物。如下图：

在上述反应条件中需要氧气作为氧化剂，表明该反应是Pd(Ⅱ)/Pd(0)物种的催化循环。另一方面，Pd(0)/Pd(Ⅱ)的催化循环也常出现于卤代芳烃参与的钯催化反应中。在上述反应的启发下，他们又用Pd(0)作为催化剂催化环丁醇与卤代芳烃的反应，实现了四元环开环芳基化，构建了γ-芳基脂肪酮。反应过程中，Pd(0)与卤代芳烃原位生成的Pd(Ⅱ)中间体与环丁醇反应生成醇钯盐，接着发生β-碳消除和还原消除反应，得到芳基化产物。该转化具有较高的反应收率，良好的底物兼容性。见下图：

自由基历程的开环反应 环丁醇氧化开环构建，碳碳键-自由基参与的四元环，开环通常作为“自由基钟”反应，用于自由基相关的动力学研究中。运用“自由基钟”原理，以环丁醇为前体，经历自由基参与的开环反应，可以实现各种各样的羰基γ位的官能化反应。Rocek发现硝酸铈铵的Ce(Ⅳ)，可以氧化环丁醇开环。基于此研究1993年Kapustina小组发展了环丁醇参与的Minisci反应，制备了一系列γ位氮杂芳环取代的脂肪酮。当醋酸作溶剂，采用当量的Pb(OAc)4或Mn(OAc)3作氧化剂时，环丁醇被氧化生成环丁基氧自由基，后者异构化开环生成γ-羰基烷基自由基。烷基自由基加成到质子化的缺电性杂环上，得到γ-氮杂芳环取代的产物。当杂环是吡啶时，氮原子的邻位是主要反应位点，其邻位产物与对位产物比例约为3：1；而当杂环是喹啉时，反应选择性较差，邻位产物与对位产物比例约为1∶1。随后，他们将该反应发展到固相催化上，反应更为高效。

锰催化的环丁醇开环构建γ位叠氮化脂肪酮，烷基叠氮是一类非常重要的合成中间体,被广泛的应用于含氮化合物的化学合成中。此外,由于转化条件温和,烷基叠氮参与的生物兼容反应也被广泛用于化学生物学研究中。以廉价的醋酸锰为催化剂,TMSN3为叠氮源,高碘化物BI-OH为氧化剂,环丁醇可以开环得到γ位叠氮化产物。该反应条件温和,官能团兼容性广,可以区域选择性地得到一级、二级和三级的脂肪族叠氮化物。另外,具有并环骨架的环丁醇在该反应条件下,可以经过扩环叠氮化反应,得到一系列通过其他方法难以合成的叠氮取代的苯并环酮产物。初步的机理研究认为，该反应是通过自由基参与的MnIII/MnV的催化循环实现的。

在四元环的环张力的辅助下，环丁醇的开环反应能够在温和的反应条件下进行。另外，环丁醇的制备简单，容易衍生化。因此，通过区域选择性的C—C键断裂方式实现的环丁醇的开环官能化反应。成为高效合成γ位取代脂肪酮的最重要途径之一。从早期当量的金属试剂的使用，到近期催化循环的开环反应的实现，环丁醇的开环官能化反应经历了很大的发展。即便如此，人们对环丁醇的开环反应的应用研究仍然处于初级阶段，还有许多方面的问题亟待优化和解决，例如开环反应的多样性、对映选择性合成以及其在复杂分子合成中的应用等。这些挑战也将成为今后的环状骨架化合物开环反应的研究重点。 [1]张焕君,程学瑞,任宇芬,朱祥,袁朝圣. 环丁醇温致相变的原位拉曼光谱研究[J]. 光谱学与光谱分析,2016,02:408-412.
[2]晏宏,朱晨. 环丁醇开环官能化反应:通过C—C键断裂区域选择性构建γ位取代脂肪酮的新策略[J]. 化学进展,2016,01:1-8.
[3]锰催化的环丁醇开环构建γ位叠氮化脂肪酮[J]. 有机化学,2015,12:2660.