GSK2656157

GSK2656157是一种ATP竞争性的高选择性PERK抑制剂，IC50为0.9 nM, 比作用于一组300种激酶选择性高500多倍。 使用GSK2656157预处理细胞，抑制PERK活化，且减少下游底物，phospho-eIF2a, ATF4, 和 CHOP，IC50为10-30 nM。使用 1 mM GSK2656157 处理细胞，然后进行UPR诱导，可抑制de novo蛋白合成。GSK2656157下调84分之5的UPR相关基因（DDIT3，HERPUD1，PPP1R15A，C/EBP-β和ERN1），下调幅度超过4倍。在没有外源UPR诱导剂存在时，GSK2656157对任何这些细胞的生长无显著作用效果，IC50为6-25 mM。因此，GSK2656157可用来测评PERK在各种生物学背景下的生物学功能。 GSK2656157按50 mg/kg剂量口服处理，8小时后，完全抑制phospho-PERK Thr980。GSK2656157按50 或 150 mg/kg剂量处理小鼠，每天两次，抑制四种肿瘤模型生长，这种作用具有剂量依赖性，按150 mg/kg剂量处理时抑制54-114%肿瘤生长。在GSK2656157抗肿瘤过程中，具有改变氨基酸代谢，降低血管密度和血管灌注的潜在机制。GSK2656157 处理小鼠，抑制多种人类移植瘤生长。 口服生物有效的PERK选择性抑制剂，其功能不依赖于eIF2α磷酸化。 GSK2656157 是一种ATP竞争性的高选择性PERK抑制剂，无细胞试验中IC50为0.9 nM, 比作用于一组300种激酶选择性高500多倍。GSK2656157可减少凋亡并抑制过度的自噬。

Target	Value
PERK (Cell-free assay)	0.9 nM

使用GSK2656157预处理细胞，抑制PERK活化，且减少下游底物，phospho-eIF2a, ATF4, 和 CHOP，IC50为10-30 nM。使用 1 mM GSK2656157 处理细胞，然后进行UPR诱导，可抑制 de novo 蛋白合成。GSK2656157下调84分之5的UPR相关基因（DDIT3，HERPUD1，PPP1R15A，C/EBP-β和ERN1），下调幅度超过4倍。在没有外源UPR诱导剂存在时，GSK2656157对任何这些细胞的生长无显著作用效果，IC50为6-25 mM。因此，GSK2656157可用来测评PERK在各种生物学背景下的生物学功能。

GSK2656157按50 mg/kg剂量口服处理，8小时后，完全抑制phospho-PERK Thr980。GSK2656157按50 或 150 mg/kg剂量处理小鼠，每天两次，抑制四种肿瘤模型生长，这种作用具有剂量依赖性，按150 mg/kg剂量处理时抑制54-114%肿瘤生长。在GSK2656157抗肿瘤过程中，具有改变氨基酸代谢，降低血管密度和血管灌注的潜在机制。GSK2656157 处理小鼠，抑制多种人类移植瘤生长。