6-异喹啉甲酸

106778-42-1

106778-43-2

制备实施例G-1。异喹啉-6-羧酸的合成参照J. Org. Chem., vol. 48, 3344-3346 (1983)所述方法进行。首先，将(4-溴苄基)-(2,2-二乙氧基乙基)胺（51.4 g, 0.189 mmol，由4-溴苯甲醛合成）加入冰冷的浓硫酸（20 g）中，随后将该混合物加入由五氧化二磷（40 g）和冰冷的浓硫酸（360 g）制备的溶液中。反应混合物在160°C下搅拌2小时。反应完成后，将溶液逐渐冷却至0°C，通过硅藻土垫过滤，滤液用碳酸钠中和。中和后的溶液再次通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）纯化，得到6-溴异喹啉（482 mg, 1.2%）为橙色油状物。 接下来，向6-溴异喹啉（382 mg, 1.84 mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（3.8 mL）溶液中加入氰化锌（431 mg, 3.67 mmol）和四(三苯基膦)钯(0)（42 mg, 0.0367 mmol），在氮气保护下，混合物于100°C搅拌1小时。再次加入四(三苯基膦)钯(0)（42 mg, 0.0367 mmol），继续在100°C下搅拌2.5小时。反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，残余物通过硅胶柱色谱法（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）纯化，得到异喹啉-6-甲腈（234 mg, 83%）为黄色固体。 最后，将异喹啉-6-甲腈（51 mg, 0.331 mmol）溶解于二乙二醇（1.0 mL）中，加入氢氧化钾（9 mg, 0.166 mmol），混合物在160°C下搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，用盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后蒸发溶剂。向残余物中加入水，收集沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥，得到目标产物异喹啉-6-羧酸（12 mg, 21%）为黄色固体。

参考文献：

[1] Patent: EP1782811, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 58

[2] Patent: EP1669348, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 66

[3] Journal of the American Chemical Society, 1939, vol. 61, p. 183

[4] Patent: CN106831575, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0020; 0024