溴夫定

溴夫定是一种抗病毒药物，于20世纪70年代由英国伯明翰大学Stanley Jones、Richard T. Walker团队合成。1978年，Erik De Clercq在第十二届欧洲生物化学学会联合会（FEBS）首次报道了溴夫定压倒性的抗单纯疱疹病毒（HSV）能力。1980年，Erik De Clercq发表了溴夫定首个用于治疗VZV感染临床研究。

溴夫定是一种核苷类似物，可以在病毒感染的细胞中经过磷酸化后形成5'-三磷酸溴夫定（BVDU TP），从而作为病毒DNA聚合酶的抑制剂和底物抑制DNA复制（见下图）。因溴夫定磷酸化过程由病毒胸苷激酶催化，只能在病毒感染的细胞的中进行，故具有高度选择性。再者，BVDU TP不再离开感染细胞，故在感染细胞中含量较高，具有迅速抑制病毒的作用。溴夫定具有极强的抗VZV活性，IC50为0.003μmol/L。

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一般步骤：向(E)-5-(2-羧基乙烯基)-1-(2-脱氧-β-D-赤式戊呋喃糖基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（5.777 g，19.37 mmol）的二甲基甲酰胺（29 mL）溶液中加入K2CO3（5.890 g，42.61 mmol），并将该悬浮液在室温下搅拌15分钟。在20℃下，于30分钟内滴加N-溴代琥珀酰亚胺（3.655 g，20.53 mmol）的溶液。反应完成后，过滤所得悬浮液，并用DMF洗涤固体。将合并的滤液和洗涤液在真空下蒸发至干，残余物溶于甲醇中。向此溶液中加入硅胶，将悬浮液蒸发至干，然后将固体加载到色谱柱顶部。使用氯仿/甲醇（92:8，v/v）作为洗脱剂进行柱层析，得到白色固体（5.787 g，收率71.9%）。通过从水中重结晶得到白色粉末。产物的结构通过1H-NMR和13C-NMR确认：1H-NMR (DMSO-d6; 300 MHz) δ 11.59 (1H, bs, NH-3), 8.08 (1H, s, H-6), 7.25 (1H, d, 3J = 13.6 Hz, H-5B), 6.85 (1H, d, J = 13.6 Hz, H-5A), 6.13 (1H, t, 3J = 6.5 Hz, H-1'), 5.29 (1H, bs, OH-3'), 5.13 (1H, bs, OH-5'), 4.24 (1H, m, H-3'), 3.79 (1H, m, H-4'), 3.66 (2H, m, H-5'), 2.51 (1H, m, H-2'), 2.14 (1H, m, H-2'); 13C-NMR (DMSO-d6; 75 MHz) δ 40.2 (C-2'), 61.3 (C-5'), 70.3 (C-4'), 84.8 (C-3'), 87.8 (C-1'), 108.9 (C-5B), 110.0 (C-5), 130.3 (C-5A), 149.6, 162.1 (C-2, C-4)。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 24, p. 6663 - 6671

[2] RSC Advances, 2015, vol. 5, # 31, p. 24558 - 24563

[3] Patent: WO2005/12327, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 24-25

[4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 20, p. 5640 - 5642

[5] Patent: US6653318, 2003, B1