N-[4-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺

BMS-777607 (BMS 817378)是一种Met相关的抑制剂，作用于c-Met，Axl，Ron和Tyro3，在无细胞试验中IC50分别为3.9 nM，1.1 nM，1.8 nM和4.3 nM，作用于Met相关靶点比作用于Lck， VEGFR-2，和TrkA/B选择性高40倍，比作用于其他受体和非受体激酶选择性高500多倍。Phase 1/2。

Target	Value
Axl (Cell-free assay)	1.1 nM
RON (Cell-free assay)	1.8 nM
Met (Cell-free assay)	3.9 nM
Tyro3 (Cell-free assay)	4.3 nM
Mer (Cell-free assay)	14 nM

BMS-777607是ATP竞争性Met激酶选择性抑制剂，有效抑制c-Met自磷酸化，作用于GTL-16细胞裂解物， IC50为20 nM，且选择性抑制Met驱动的肿瘤细胞系如GTL-16细胞系, H1993和 U87增殖。 BMS-777607 作用于DU145前列腺癌细胞，抑制肝细胞生长因子 (HGF)引起的c-Met自磷酸化， IC50<1 nM 。BMS 777607对肿瘤细胞生长作用效果不大，但是作用于PC-3 和DU145 细胞，抑制HGF诱导的细胞分散。BMS 777607作用于这两种细胞，也抑制刺激的细胞迁移和入侵，IC50<0.1 μM，这种作用存在剂量依赖性。 BMS 777607(~10 μM)作用于高度转移性鼠科KHT细胞2小时，有效清除自磷酸化的c-Met水平，IC50为10 nM，不影响全部 c-Met,导致下游信号分子包括 ERK, Akt, p70S6K 和 S6受抑制，这种作用存在剂量依赖性。纳摩尔级BMS-777607(~1 μM)处理24小时,有效抑制KHT细胞分散，活动，和入侵，这与MET基因抑制相关,适当影响细胞增殖和集落形成。

BMS 777607按6.25-50 mg/kg剂量口服处理给药携带GTL-16人类移植瘤的无胸腺小鼠，明显降低肿瘤体积，且没有毒性。 BMS 777607按25 mg/kg剂量每天处理6-8周大的注射啮齿类纤维肉瘤KHT细胞的雌性C3H/HeJ小鼠，降低 KHT肺肿瘤结节数量,提高形态出血, 且明显修复损害转移表型，与对照组相比，没有明显毒性。BMS 777607按 10 mg/kg 低剂量处理，也适度但不显著抑制肺结节形成。

以3-氯-4-(4-(4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基)-2-氟苯氧基)吡啶-2-胺（1.2g，2.1mmol）为原料，在0℃下，将其溶解于乙酸乙酯（16mL）、乙腈（16mL）和水（8mL）的混合溶剂中。随后，加入碘苯二乙酸酯（820mg，2.6mmol，Aldrich）。反应混合物在室温下搅拌2小时后，通过过滤收集粗产物。固体用额外的乙酸乙酯洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，随后在真空下浓缩。将沉淀物与浓缩后的滤液合并，通过硅胶快速色谱法（洗脱剂：2％甲醇/氯仿）进行纯化，得到目标化合物N-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺（810mg，产率74％），为白色固体。产物经1H NMR（DMSO-d6）和MS（ESI+）表征：1H NMR（DMSO-d6）δ10.57（s，1H），7.83-7.79（m，2H），7.67（d，1H，J = 5.6Hz），7.41-7.38（m，3H），7.36-7.22（m，3H），6.44（d，1H，J = 7.6Hz），6.36（br s，2H），5.86（d，1H，J = 6.0Hz），4.18（q，2H，J = 7.2Hz），1.23（t，3H，J = 7.2Hz）; MS（ESI +）m/z 513.09（M + H）+。

参考文献：

[1] Patent: US2008/114033, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 9

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, # 5, p. 1251 - 1254