芬替康唑

真菌有别于细菌，其细胞壁较厚并有明显的细胞核。近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药和免疫抑制剂的大量应用，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，使表浅和深部真菌病发病率日趋升高，同时由于真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后往往对宿主具有相当的毒性。抗真菌药物可分为系统性药物和外用药两大类。系统性抗真菌药物进展较快，近期问世的新型抗真菌药物主要有三唑类伏立康唑和泊沙康唑；棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净以及两性霉素B 脂质基制剂，这些药物主要用于侵袭性真菌感染。而外用抗真菌药物中仍以唑类为主，以咪康唑、克霉唑为代表。咪唑类具有抗菌谱广、毒性低、给药途径广等优势，分为咪唑类和三唑类，前者如克霉唑、硝酸咪康唑、益康唑、 芬替康唑、联苯苄唑及酮康唑等；后者有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，其中三唑类显然是当前开发新抗真菌药的热点。
芬替康唑于1987年2月意大利首次上市。而后在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市，剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。本品的抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌均有效，已被收载于《英国药典》。其与硝酸咪康哇阴道栓达克宁可构成强烈竞争优势：疗效更佳，本品在体内对白色念珠菌的作用优于达克宁等已上市的同类药；用量更小，达克宁疗程分别为3d或7d，3d疗程的单次给药量为400mg，是7d疗程的1倍，是本品用量的2倍。临床使用以来，未见明显或严重的不良反应报道，极少见轻微及暂时性红斑，阴道给药后可能有轻微灼烧感，但立即消失。依说明书使用，芬替康哇仅有微量吸收，因而不会出现全身性反应。 芬替康唑为咪唑类抗真菌药，具有抗真菌和抗细菌作用，作用于咪康唑类似，优于后者。能强力而特异地抑制真菌的羊毛甾醇脱甲基酶，使真菌细胞的壳多糖合成和脂肪酸及磷脂的代谢遭破坏，抑制真菌的生长。对新形隐球菌、念球菌属、 皮炎芽生菌、粗球抱子菌、申克抱子丝菌、组织胞浆菌有较好的抗菌作用，对皮肤癣菌、毛发癣菌亦有一定的抗菌作用。对以下菌株有效须癣毛癣菌、癣状毛癣菌、红色毛癣菌、断发毛癣菌、土生毛癣菌、犬小抱子菌、石膏样小抱子菌、羊毛状微小抱子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、新隐球酵母菌、白地霉菌、丙酮酸产生菌、申克抱子丝菌、黑曲霉菌、烟曲霉菌、黄曲霉菌、黄色青霉菌等。芬替康哇对一些革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌亦具有作用。研究表明其对阴道毛滴虫具有活性，尤其对真菌-细菌二重感染高度有效。 芬替康唑是以其硝酸盐形式上市，因此介绍硝酸芬替康唑药理学研究。

• 一般药理学：硝酸芬替康唑对许多药理学及生理指标如血压、 心率、肺功能等没有影响，也不干预组胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和乙酰胆碱的活性。硝酸芬替康唑在高剂量下（100 mg/kg），口服不具镇痛及抗炎活性。硝酸芬替康唑在小鼠中显示出轻微的中枢抑制活性，但较咪康唑温和。
• 急性毒性：使用大鼠、小鼠、豚鼠、比格犬等动物研究了硝酸芬替康唑的口服急性毒性。大鼠和小鼠的口服LD50为3000 mg/kg；小鼠腹腔注射LD50为1191 mg/kg，大鼠为309-440mg/kg。比格犬口服的LD50为1000 mg/kg。
• 长期毒性：用豚鼠和比格犬研究了硝酸芬替康唑的经皮给药6周的长期毒性，未见因该药物引起的,毒性作用及病理学改变。
• 致突变作用：在沙门菌菌株上测试了硝酸芬替康唑的的诱变性。无论有无微粒体激活，硝酸芬替康哇对菌株TA1535、TA1537、TA1538、TA98、TA100  均为阴性。进行了裂殖酵母正向突变评价及酿酒酵母有丝分裂基因转变研究，结果表明，与诱变标准物相比，硝酸芬替康哇不具有诱变活性。
• 生殖毒性：硝酸芬替康哇对非怀孕妇女安全有效，但是该产品对怀孕妇女的安全性和有效性未经确证。当预期治疗利益大于对胎儿的任何可能风险时，本品可谨慎用于孕期妇女。用药前需咨询医生。本品的怀孕用药分级为级。

以硫酚、4-溴苯甲酸为原料，回来反应制备关键中间体4-苯巯基苯甲酸（4），之后进行羧基还原、氯化制备中间体4-苯巯基氯苄，之后与化合物7反应生成芬替康唑，具体反应过程如下： 用于皮肤真菌病、念珠菌病、耳真菌病、红癣及合并革兰阳性菌感染、念珠菌阴道炎等。 硝酸芬替康唑乳膏：2%。
硝酸芬替康唑喷剂：2%。
硝酸芬替康唑阴道栓剂：0.2 g
霜剂：2%，每支30g;
喷洒粉剂：2%，每支50g 外用, 涂于皮肤感染部位，一日1 ～2次。栓剂塞入阴道，每晚睡前塞入阴道1 枚。 偶有过敏反应。 不能用于眼睛及皮肤破损处。 1. 对咪唑类药物过敏或对本药过敏者禁用。
2. 皮肤有糜烂者禁用 妊娠初始者或月经期者慎用。 [1] 周文,周序斌,韩文修 主编.最新药物手册.济南：山东科学技术出版社.2005.
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