索非布韦中间体
索非布韦中间体 性质
| 沸点 | 442.6±55.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.405±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | under inert gas (nitrogen or Argon) at 2-8°C |
| 酸度系数(pKa) | -3.81±0.70(Predicted) |
索非布韦中间体 用途与合成方法
261909-49-3
771-61-9
1256490-52-4
一般步骤：在配备机械搅拌器、回流冷凝管、温度计并处于氮气保护下的反应瓶中，加入实施例1制得的(L)-丙氨酸异丙酯盐酸盐(Q)（2.8 g，16.8 mmol）与二氯甲烷（21 mL）的溶液。将混合物于室温下搅拌至形成均匀悬浮液。随后，使用干冰-丙酮浴将混合物冷却至-65°C至-55°C，缓慢加入三乙胺（3.9 g，38.8 mmol），确保温度维持在-50°C以下。加毕，继续冷却至-65°C至-55°C，并滴加二氯磷酸苯酯（3.3 g，15.6 mmol）的二氯甲烷（11 mL）溶液，控制温度低于-50°C。反应混合物于-65°C至-55°C搅拌至反应完全（约1小时）。 在另一配备相同装置的反应瓶中，加入五氟苯酚（2.4 g，13.0 mmol）和二氯甲烷（28 mL）。将混合物冷却至0°C至5°C，缓慢加入三乙胺（1.6 g，15.8 mmol），保持温度低于10°C。加毕，升温至20°C至25°C，维持1小时后，将其加入前述制备的混合物中，此时混合物需冷却至-15°C至-10°C，并确保内部温度不超过5°C。加毕，将反应混合物升温至0°C至5°C，保持至反应完全（约1小时）。 向反应体系中加入水（8.7 mL），控制温度低于10°C。随后升温至20°C至25°C，分液，有机相用水洗涤后，减压浓缩至干。残余物通过乙酸异丙酯共沸除去残留溶剂，得到9.0 g残余物（定量收率），非对映异构体比例Sp:flp = 50:50。
参考文献：
[1] Patent: WO2016/151542, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24
[2] Patent: WO2014/62596, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 60
[3] Patent: US2014/206640, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0286; 0287
[4] Patent: CN106543253, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0086-0089
[5] Patent: WO2018/48937, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 220; 221
