TAS-116

TAS-116是一种口服的热休克蛋白90（HSP90）α和β亚型选择性抑制剂，由Taiho Pharmaceutical公司开发。HSP90是一种分子伴侣蛋白，它在多种肿瘤生长相关蛋白的稳定和功能中起着关键作用。TAS-116通过抑制HSP90的活性，导致这些肿瘤生长相关蛋白的降解，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。 首先，将吡啶30.1与LDA（二甲基锂）反应，通过halogen dance在第3位置进行锂化。所得的金属化中间体30.2随后用异丁酸酐淬灭，形成了吡啶30.3。接下来，通过与水合肼的亲核取代反应（SNAr）和环化反应，生成了吡唑并吡啶30.4，其从吡啶30.1 起的总收率为24%。该游离氮原子通过与氢化钠和对甲氧基苄基氯反应，引入PMB保护基，得到中间体30.5。该中间体经铜媒介的偶联反应与通过Suzuki偶联合成的30.8反应，随后进行苄基脱保护，生成了30.9。然后，使用三氟乙酸移除PMB保护基，得到30.9。通过与30.9 和30.10的取代反应引入了Pimitespib的最终片段。最后，将腈30.11水解为酰胺，使用氢氧化钠和过氧化氢实现，最终得到了TAS-116（30）。

TAS-116是一种新型的HSP90小分子抑制剂，HSP90α和HSP90β的Ki值分别为34.7 nmol/L和21.3 nmol/L。TAS-11并不抑制其他ATP酶，如HSP70(IC50 >200 μmol/L)。

Target	Value
HSP90β (Cell-free assay)	21.3 nM(Ki)
HSP90α (Cell-free assay )	34.7 nM(Ki)

TAS-116是胞质中HSP90α和HSP90β的选择性抑制剂，对内质网GRP94或线粒体TRAP1没有抑制作用。对HCT116细胞处理以0.3 μM的TAS-1168小时，可造成DDR1水平降低以及HSP70的诱导。

在具有人源异种移植瘤的小鼠模型中，口服以TAS-116可引起肿瘤萎缩，伴随着HSP90的耗竭。在大鼠模型中，TAS-116更多地分布在皮下异种移植的NCI-H1975非小细胞肺癌肿瘤中，而非视网膜中。在原位移植的NCI-H1975肺肿瘤中，TAS-116同样发挥活性作用。在啮齿类动物和非啮齿类动物中进行的药代动力学研究表明，TAS-116可通过口服途径吸收，在小鼠、大鼠和狗中的生物利用度分别为100%、69.0%和73.9%。在表达HER2的人源胃癌NCI-N87移植瘤小鼠模型中，TAS-116的慢性给药方式耐受良好。