4,6-二氯嘧啶-5-乙酸甲酯

步骤一、乙烷-1,1,2-三羧酸三乙基酯：

将400升丙酮装入反应器。装入71.17千克粉状碳酸钾，使温度保持在25-30℃。将55千克丙二酸二乙酯在搅拌下装入反应器，使温度保持在25-30℃。将该反应加热55-60℃2.5小时。将该反应冷却至50-54℃并将5.225千克碘化钠缓慢添加到该反应器中，使温度保持在52-54℃。缓慢加入71.5千克溴乙酸乙酯，使温度保持在52-54℃。搅拌12-14小时，使温度保持在55-60℃（回流）。将该反应冷却至10-15℃，过滤该反应物料并用110升丙酮（在10-15℃下）洗涤所得滤饼。将该滤液装入反应器，加热至45-50℃并浓缩直至看不到馏出物。对浓缩的馏出物施加真空并在真空（0.4-0.5 mmHg）下以80℃的外部温度蒸馏过量的未反应丙二酸二乙酯。将温度提高至135℃并蒸馏产物以提供45.5千克三乙基乙烷-1,1,2-三羧酸酯（53.72%），通过GC，纯度为93.2%。

步骤二、2-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)乙酸甲酯

将乙烷-1,1,2-三羧酸三乙基酯（74.75克；1.00当量；303.54毫摩尔；69.41毫升）添加到甲醇钠（139.6毫升25% wt，在MeOH中，4.35M）（131.2克；2.00当量；607毫摩尔）在甲醇（224.8毫升）中的溶液中，随后在室温下加入甲脒盐酸盐（25.19克，1.01当量；306.58毫摩尔）。将该混合物搅拌整夜。在0℃下用37 % HCl酸化；过滤固体并在真空中干燥整夜以产生白色固体状的标题化合物（55.89克；99.99%收率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO): 8.03 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24-3.15 (m, 2H)。

步骤三、4,6-二氯嘧啶-5-乙酸甲酯

将2-(4,6-二羟基嘧啶-5-基)乙酸甲酯（46.65克；1.00当量；253.33毫摩尔）悬浮液添加到磷酰氯（235.41毫升；10.00当量；2.53摩尔）中并在回流下搅拌3小时。在真空下蒸馏至原始体积的1/3并将该混合物倒入4℃磷酸氢二钾水溶液（2M）（2.53升；20当量；5.07摩尔）中。用EA萃取, 经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过二氧化硅塞使用DCM作为洗脱剂提纯该粗制品以产生浅黄色固体状的标题化合物（30.32克；137.17毫摩尔；54.15%收率）。