HSP-990

HSP990 (NVP-HSP990) 是一种新型有效的选择性 HSP90抑制剂，对HSP90α/β的IC50分别为0.6 nM和0.8 nM。NVP-HSP990可诱导细胞周期阻滞和凋亡。

Target	Value
HSP90α (Cell-free assay)	0.6 nM
HSP90β (Cell-free assay)	0.8 nM

NVP-HSP990基于2-氨基-4-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮骨架，其结构与其它已知的HSP90抑制剂不同。NVP-HSP990与HSP90的ATP结合域N端结合。NVP-HSP990对三个HSP90亚型(HSP90α, HSP90β, 和GRP94)具有单位数毫摩尔级的IC50值，对第四个(TRAP-1)的IC50值为320 nM，其对不相关的酶，受体和激酶具有选择性。NVP-HSP990使HSP90-p23复合物游离，耗尽客户蛋白c-Met，并诱导c-Met放大的GTL-16胃肿瘤细胞中的Hsp70。NVP-HSP990有效抑制人细胞系和各种类型初级肿瘤的生长。 NVP-HSP990显示出对HSP90客户蛋白的剂量和时间依赖性作用。NVP-HSP990抑制所有GIC系胶质瘤肿瘤起始细胞(GIC)的增殖，IC50值范围大约为10到500 nM之间。Olig2是与细胞分化有关的功能标记，并响应相关联的NVP-HSP990， 在Olig2高的GIC 系中，NVP-HSP990减弱胞增殖。此外，NVP-HSP990通过减少CDK2和CDK4，并增高凋亡相关的分子，破坏细胞周期控制机制。

NVP-HSP990呈现出类似药物的制药和药理学性能，具有较高的口服生物活性。在GTL-16异种移植模型中，单一口服给药15毫克/千克NVP-HSP990诱导持续的c-Met下调和Hsp70上调。在重复剂量研究中，NVP-HSP990处理导致GTL-16的肿瘤生长抑制，也会对其他被明确的致癌HSP90客户蛋白驱动的人肿瘤移植模型产生生长抑制。