氯马昔巴特

氯马昔巴特是由Mirum Pharmaceuticals开发的一种口服小分子药物，它是一种回肠胆汁酸转运蛋白（Ileal Bile Acid Transporter, IBAT）抑制剂。2021年，USFDA批准了氯马昔巴特用于治疗与Alagille综合征（Alagille Syndrome, ALGS）相关的胆道瘙痒（cholestatic pruritus）。ALGS是一种罕见的遗传性疾病，影响肝脏和胆道系统，导致胆汁分泌异常，从而引起瘙痒和其他症状。Marilixibat通过抑制IBAT，减少胆汁酸在回肠的吸收，增加胆汁酸在结肠的清除，从而降低血液中胆汁酸的水平，缓解瘙痒症状。

氯马昔巴特的克级规模合成方法：首先，用氢化铝锂将二丁基丙二酸二乙酯（22.1）还原成二元醇22.2，收率为95%。接着，在乙酸中用HBr将二元醇转化为溴乙醇（22.3）。最后，用三氧化硫吡啶络合物将该醇氧化成溴醛（22.4）。

接下来，将2-氯-5-硝基苯甲酸(22.5)使用五氯化磷转化为酸氯化物，所得到的产物直接在与茴香醚进行的傅-克酰基化反应中使用，得到酮22.6。使用三乙基硅烷和三氟甲磺酸在三氟乙酸中实现对22.6的脱氧反应，得到芳烃22.7。接下来，将22.7用硫化钠处理，通过亲核芳香取代反应(SNAr)置换氯原子；然后向反应中加入中间体22.4，通过SN2置换溴化物（22.4）形成硫醚。硫醚的醛基在氧化硫醚之前被保护为二甲缩醛，在一个反应中使用醋酸钠和过醋酸进行氧化。最后，将缩醛水解还原为醛基，以97%的总收率完成3步反应得到22.8。在甲醛和硫酸存在下催化加氢，将22.8的硝基转化为二甲氨基，得到22.9，收率为89%。在四氢呋喃(THF)中用叔丁醇钾处理22.9，得到热力学控制的立体选择性环化，将22.10的羟基和甲氧基苯基设定在syn关系中。环化产物(22.10)以 93%的收率得到，并以1:1的比例作为对映体混合物分离，通过模拟移动床(SMB) 色谱法进行分离。使用叔丁醇钾使非目标4S,5S对映体外消旋化的条件时，建议可以对其重新进行SMB色谱分离以提高产率。纯化的4R,5R-22.10经过与蛋氨酸和甲磺酸的反应，得到酚22.11，收率为80%。

为了完成Marilixibat Chloride的合成，4-氯甲基苯甲酸被硼烷-THF加合物还原成苄醇（22.13），收率为86%。然后，苄基氯22.13与苯酚22.11 发生SN2反应。苄醇随后转化为氯化物，氯化物随后被二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）置换，通过3个步骤以77%的收率得到氯马昔巴特（22）。