帕米帕利

帕米帕利通过抑制PARP酶的活性，干扰肿瘤细胞的DNA损伤修复机制，特别是在那些BRCA基因突变的癌细胞中，这些细胞已经依赖于PARP介导的修复途径来维持其基因组的稳定性。因此，帕米帕利能够增加这些肿瘤细胞中的DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。 帕米帕利是一种口服活性的、有效的、高度选择性的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2（PARP2）抑制剂。它由百济神州有限公司（BeiGene Limited）开发，用于治疗携带胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 以2-溴-5-氟苯甲酸（27.1）为原料，经过一系列反应得到苯甲酸甲酯27.2，再经还原、保护等反应得到关键芳基溴化片段27.3；以吡咯烯27.4为原料，经过与溴乙酸叔丁酯27.5反应、乙炔基添加、硅基团去除等反应得到烷炔27.8，再经对映体分离得到所需的(R)-对映体27.10；将烷炔基27.10与溴化物基27.3进行Larock杂环化反应生成吲哚27.11，再经三氟甲磺酸处理、水合肼反应等最终得到帕米帕利（27）作为半水合物晶体固体，收率为50%。

Pamiparib (BGB-290)是有效的PARP1和PARP2选择性抑制剂，IC50分别为0.83和0.11 nM。相较于其他PARP酶，它对PARP1和PARP2具有高选择性。

Target	Value
PARP2 (Cell-free assay)	0.11 nM
PARP1 (Cell-free assay)	0.83 nM

BGB-290具有有效的DNA诱捕活性，IC50为13 nM。在细胞实验中，BGB-290可抑制胞内PAR的形成，IC50为0.24 nM。

在携有BRCA1突变的MDA-MB-436乳腺癌异种移植瘤模型中，口服以BGB-290可引起时间和剂量依赖性的PARylation抑制作用，这一抑制作用与肿瘤内药物浓度相关。在患者活检所衍生的小细胞肺癌模型中，BGB-290与其他化学疗法相结合具有有效活性。在C57小鼠中，BGB-290能显著地穿透到脑组织中。通过口服途径给药，BGB-290在大脑中和在血浆中的暴露量之比约为20%。