KU0063794 (MTOR抑制剂)

KU0063794(mTOR抑制剂)是细胞通透的，小分子抑制剂，同时抑制mTORC1和mTORC2，IC50为10 nM。Ku-0063794抑制Akt，S6K和SGK的活化，以及疏水基团的磷酸化，并抑制T环残基（Thr308）磷酸化。Ku-0063794还抑制细胞生长，诱导细胞周期停滞在G1期。 30 nM KU-0063794作用于HEK-293细胞，通过抑制疏水基团(Thr389)磷酸化，及随后的T-环残基(Thr229)磷酸化，而快速切除S6K1活性。300 nM KU-0063794作用于IGF1刺激的血清饥饿处理的HEK-293细胞，抑制~90%S6K1活性。KU-0063794为100-300 nM时，也完全抑制氨基酸诱导的S6K1和S6蛋白磷酸化。与S6K1类似,KU-0063794抑制mTORC1在Ser2448位点磷酸化，也抑制mTORC2在Ser22481位点磷酸化，这种作用存在剂量和时间依赖性。在血清存在时，或者IGF1刺激的情况下,KU-0063794抑制Akt活性，或者Akt在Ser473和Thr308（意外的）位点磷酸化，也抑制Akt底物PRAS40在Thr246位点，GSK3α/GSK3β在Ser21/Ser9位点及Foxo-1/3a在Thr24/Thr32位点磷酸化，以上作用存在剂量依赖性。 KU-0063794抑制野生型和mLST8-缺陷型MEFs细胞生长，也诱导细胞周期停在G1期，比Rapamycin效果更显著。Ku0063794在肾脏上皮肾细胞癌的临床前模型中，抑制肿瘤生长和mTOR信号。