PH-797804

PH-797804是一种新型吡啶酮p38α抑制剂，无细胞试验中IC50为26 nM；比作用于p38β选择性高4倍以上，不抑制JNK2。Phase 2。

Target	Value
p38α (Cell-free assay)	26 nM
p38β (Cell-free assay)	102 nM

PH-797804作用于人类单核U937细胞系，阻断LPS诱导的TNF-α产生和p38 激酶活性，IC50为5.9 和 1.1 nM。浓度高达1μM作用于U937 细胞，JNK 通路(c-Jun 磷酸化)或ERK 通路(ERK 磷酸化)观察不到抑制效果。PH-797804作用于原代大鼠骨髓细胞，抑制RANKL-和M-CSF诱导的破骨细胞形成，这种作用存在浓度依赖性,IC50=3 nM。 PH-797804 作用于以下靶点的IC50 值大于200 μM: CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2, 及 TBK1,说明PH-797804的活性是特定的。

Endotoxin全身给药大鼠和食蟹猴，引起的急性炎症反应可通过口服PH-797804得到有效抑制。PH-797804治疗模型疾病模型，处理10天，具有强大的抗炎活性，作用于链球菌细胞壁诱导的关节炎及大小鼠胶原诱导的关节炎，显著降低关节发炎和相关的骨质流失。剂量-反应分析显示作用于大鼠和食蟹猴的ED50分别为0.07 mg/kg和0.095 mg/kg。PH-797804作用于人类Endotoxin 挑战模型，抑制LPS诱导的TNF-α, IL-6, 和MK-2活性，这种作用存在剂量和浓度依赖性。