环丙氯地孕酮的作用与药理毒理

背景及概述

环丙氯地孕酮又叫醋酸环丙孕酮。醋酸环丙孕酮英文名称：Cyproterone Acetate，化学名：6-氯－1，2－亚甲基－4， 6－二烯－3，20－二孕酮醋酸酯，其他名称：环丙孕酮醋酸酯，环丙孕酮酯，色普龙，色普龙醋酸酯，Androcur，Andro-Diane，SH-80714。它由德国Shering公司开发，1982年首次上市，现已经在15个国家注册，英国、意大利和欧洲等国药典均有收载。该品为17ɑ羟基 孕酮类衍生物，其是一种雄性激素拮抗剂，具有很强的抗雄性激素作用，也有孕激素活性。 临床可用于治疗男性性欲异常、前列腺肥大及前列腺癌，青春期早熟、妇女多毛症、痤疮、绝经期综合征与戊酸雌二醇联合序贯应用激素替代疗法等。现广泛用作于其他孕激素配伍成复方避孕药剂。
 

制剂

醋酸环丙孕酮药物制剂，它以干重计各组分的质量百分数为：醋酸环丙孕酮微粉颗粒 31.0%，填充剂65.7%，崩解剂1.2%，助流剂0.9%，润滑剂0.3%，粘合剂余量，所述的醋酸 环丙孕酮微粉颗粒中90wt%醋酸环丙孕酮微粉颗粒的粒径在5μm以下。

醋酸环丙孕酮药物制剂的制备方法

（1）醋酸环丙孕酮的预处理

10g醋酸环丙孕酮原料加入40ml甲苯，升温全溶，浓缩至约留0.5～4ml溶剂量，降温 冷冻析晶2小时，过滤，滤饼用甲苯洗涤，再经50℃真空干燥至恒重。干燥后得到醋酸环 丙孕酮6g，经HPLC检测含量为99.90%，熔点为208～212℃。再经粉碎、筛分即得90%以上 醋酸环丙孕酮微粉的粒径在5μm以下的醋酸环丙孕酮微粉颗粒。

（2）以制备1000片醋酸环丙孕酮药物为例按照以下配方准备原料：

将醋酸环丙孕酮微粉颗粒、填充剂和崩解剂混合均匀后加入粘合剂的溶液制粒，干燥后 加入润滑剂和助流剂混合均匀，压片而得，每片片重155～166mg。

药理毒理

药效学特性醋酸环丙孕酮片是一种抗雄激素制剂。它可抑制雄激素的作用（女性机体也可产生微量的雄激素），并表现出孕激素和抗促性腺激素的作用。男性接受醋酸环丙孕酮片治疗时，性冲动和性能力下降，性腺功能受抑。这些改变可在治疗停止后逆转。

醋酸环丙孕酮在雄激素依赖性靶器官竞争性抑制雄激素的作用，比如，它使前列腺不受产生于性腺和/或肾上腺皮质的雄激素的影响。对于女性，多毛症状减轻，而且依赖于雄激素的脱发和增强的皮脂腺功能也被减弱。治疗期间，卵巢功能被抑制。使用较高剂量的醋酸环丙孕酮时，曾偶见催乳素水平轻度升高的倾向。

临床前安全性资料全身毒性在全身耐受性动物试验研究中，多次口服给药后，未见全身不耐受的征象。没有进行醋酸环丙孕酮致敏可能性的动物试验研究。胚胎毒性/致畸性胚胎毒性或致畸性作用研究，在器官发生期间、外生殖器发育之前给予醋酸环丙孕酮治疗，结果未见一般致畸作用。

在对激素敏感的生殖器官分化期（大约妊娠45天后）给予较大剂量的醋酸环丙孕酮，可导致男性胎儿出现女性化体征。观察那些曾在子宫中暴露于醋酸环丙孕酮的男性新生儿，未见任何女性化的体征。但妊娠仍是使用醋酸环丙孕酮片的禁忌症。生殖毒性和致癌性用醋酸环丙孕酮进行的公认的生殖毒性一线检验显示阴性结果。

但是进一步的检验显示醋酸环丙孕酮可以在大鼠和猴子的肝细胞以及新鲜离体人肝细胞中形成DNA加合物（且DNA修复活性增强），但是在狗的肝细胞中未检测到DNA加合物。这种DNA加合物在某些暴露下形成，而这也是在推荐的醋酸环丙孕酮剂量方案下预计可能发生的。
醋酸环丙孕酮治疗在体内可能造成局灶性的，可能是癌前的肝损伤，表现为在雌性大鼠中细胞酶发生改变，在携带作为突变靶的细菌基因的转基因鼠中突变增多。

迄今，临床经验和实施良好的流行病学试验不支持醋酸环丙孕酮使人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮对啮齿类动物致肿瘤形成的研究中，也没有提示有明确的致肿瘤形成的可能性。不过必须记住，性类固醇能够促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

总的说来，现有的毒理学发现并不反对在人体使用醋酸环丙孕酮片，但必须依照规定的适应症，并使用推荐的剂量。试验研究中，对大鼠和狗给予较大剂量后，对肾上腺产生了类皮质激素样作用，这提示人体在最高规定剂量（300mg/天）也许会发生类似作用。

临床应用和适应症

用于男性

降低性欲倒错的冲动。对不宜手术的前列腺癌的抗雄激素治疗。

用于女性

雄激素化的严重体征，比如非常严重的多毛症，严重的雄激素依赖性脱发，常伴有严重的痤疮和/或脂溢性皮炎。

不良反应

在使用醋酸环丙孕酮片的几个星期内，由于该药物的抗雄激素和抗促性腺激素的作用，精子发生受到抑制。在停止治疗后的几个月内，精子发生会逐渐恢复。

在男性病人，醋酸环丙孕酮偶会导致男子女性型乳房（有时伴有乳头触痛），通常在停药后消退。

与其它抗雄激素治疗相同，对于男性病人，极个别病例可因醋酸环丙孕酮片对雄激素的长期抑制而发生骨质疏松。

女性病人接受联合治疗时，因排卵受到抑制而处于不孕状态。可能会发生乳房胀感。

有可能发生疲劳、精力下降，偶尔还会发生短暂的内心不宁或情绪抑郁。

可能发生体重变化。

罕见病例可能发生过敏反应和皮疹。

禁忌

妊娠，哺乳，肝脏疾病，黄疸史或既往妊娠期间出现持续瘙痒，妊娠疱疹史，Dubin-Johnson综合征，Rotor综合征，曾患有或目前存在肝脏肿瘤（对于前列腺癌病人，只有当肝脏肿瘤不是由癌症转移引起时才将它列为禁忌症），消耗性疾病（不宜手术的前列腺癌除外），严重的慢性抑郁症，曾发生或现有血栓栓塞疾病，伴有血管改变的重度糖尿病，镰状细胞贫血，对醋酸环丙孕酮片的任何一种成分过敏。

对于伴有下列情况的不宜手术的前列腺癌病人，在处方醋酸环丙孕酮片前必须仔细考虑每一位患者的风险益处比，有血栓栓塞病史，患有镰状细胞贫血或患有伴血管改变的重度糖尿病。在对雄激素化的严重体征进行周期联合治疗时，还应注意与醋酸环丙孕酮片联合使用的孕激素－雌激素复方制剂产品说明书中列出的禁忌症资料。

注意事项

1.醋酸环丙孕酮片的降低冲动作用可被酒精的去抑制影响所减弱。

2.醋酸环丙孕酮片不得在青春期结束前使用，因为不能排除它对纵向生长和尚未稳定的内分泌功能轴发生不利影响。

3.治疗期间，应定期检查肝功能、肾上腺皮质功能和红细胞计数。

4.在接受醋酸环丙孕酮200～300mg治疗的病人中，曾报告有直接的肝毒性，包括黄疸、肝炎和肝衰竭，这导致了某些病例的死亡。大多数报告病例发生于前列腺癌男性。毒性与剂量相关，通常发生于治疗开始后的几个月内。应当在治疗前检查肝功能，而且只要出现提示肝毒性的任何症状或体征就应再次检查。如果证实产生了肝毒性，一般应停止使用醋酸环丙孕酮，除非可以用其它原因解释肝毒性，比如转移性疾病，在这种情况下，只有当已看到的益处超过风险时才能继续使用醋酸环丙孕酮。

5.与其它性类固醇一样，个别病例曾报告了良性和恶性的肝脏改变。在极个别病例，肝脏肿瘤可能会导致危及生命的腹腔内出血。如果出现了严重的上腹部主诉、肝脏大或腹腔内出血体征，应在鉴别诊断时考虑肝脏肿瘤。

6..如果有病人患有糖尿病，有必要进行严格的医疗监护。

7.用大剂量醋酸环丙孕酮片治疗时，个别病例可能会感到气短。对这种病例进行鉴别诊断时，必须包括黄体酮和合成孕激素对呼吸的兴奋作用，这种兴奋作用可能伴有低碳酸血和代偿性呼吸性碱中毒，通常认为无需治疗。

8.在极其罕见的病例，曾报告血栓栓塞事件的发生与使用醋酸环丙孕酮片短暂相关。但其间的因果关系似乎仍有疑问。

9.在开始治疗前，应对妇女进行彻底的全面体检和妇科检查（包括乳房检查和子宫颈细胞学涂片）。育龄妇女必须排除妊娠。

10.如果联合治疗期间不规则地出现持续出血或反复出血，必须进行妇科检查，以排除器质性疾病。

11.关于必要的复方醋酸环丙孕酮片的联合应用，请注意该制剂产品信息中包含的所有资料。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201310752433.8 醋酸环丙孕酮药物制剂及其制备方法

[2] 醋酸环丙孕酮片说明