枸地氯雷他定的制备

背景及概述^[1][2]

枸地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强大的、选择性的拮抗外周H，受体作用和抗炎作用。主要用于快速缓解变应性鼻炎(过敏性鼻炎)的相关症状，如打喷嚏、流涕和鼻痒；鼻粘膜充血/鼻塞；以及眼痒、流泪和充血；腭痒及咳嗽。还用于缓解慢性特发性荨麻疹的相关症状如瘙痒，并可减少荨麻疹的数量及大小。

现在供临床选择的剂型主要有片剂，胶囊剂等。片剂在体内吸收必须经过崩解和溶出等过程才能吸收进入血液循环，而片剂在生产过程中常常因为辅料和工艺等原因造成难以崩解，药物释放不完全，使药物无法达到预期的治疗效果。胶囊主要是明胶组成，遇水会变粘，服用时容易粘在嘴里，导致吞服困难。

理化性质^[1]

枸地氯雷他定即8‑氯‑6,11‑二氢‑11‑(4‑亚哌啶基)‑5H‑苯并［5,6］环庚［1,2‑b］吡啶枸橼酸氢二钠二水合物，地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。但是地氯雷他定不稳定，对酸和糖类物质敏感，而且容易被空气氧化。专利US6100274中公开了地氯雷他定在常规填充剂乳糖的存在下，在常规储存条件中不稳定。专利CN02128998公开了将地氯雷他定与无机酸或有机酸反应成复合盐的方法改善其稳定性。另一方面地氯雷他定在水中的溶解性很小，专利CN02144874公开了将地氯雷他定与富马酸成盐的方法试图解决稳定性问题和溶解性。

应用^[3]

枸地氯雷他定是将地枸地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物，本品在体内快速转化为地枸地氯雷他定发挥作用。地枸地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为枸地氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性的阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。它具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势，具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。

枸地氯雷他定为H1受体拮抗剂，临床应用于急慢性荨麻疹、过敏性鼻炎等疾病，具有显著疗效，口服吸收快，起效时间短，半衰期长，作用持久且副作用较小，其中枢神经系统的抑制作用发生率较低，主要为口干和嗜睡现象发生。最新研究发现，枸地氯雷他定临床上对老年性皮肤瘙痒和面部皮炎等炎症相关性疾病有显著治疗作用。枸地氯雷他定不仅具有显著的体外抗炎症活性，在高浓度下还可获得与地塞米松相当的抑制效果。与盐酸左西替利嗪和依巴斯汀同类药物相比较，枸地氯雷他定更具备早期抗炎症的潜力。对于枸地氯雷他定的抗过敏性炎症作用，还需在更多炎症模型上进一步验证，并阐明其与ＲAN-TES、NF-KB等因子的相互作用机制关系。

制备^[2]

在500mL的三口瓶中加入100g氯雷他定，加入质量分数为50%的硫酸300mL，升温至90℃，搅拌，反应5—6小时后取样TLC跟踪反应进程，待原料反应完全停止反应，冷却至室温。在溶液中加入300mL冰水，并在冰浴条件下缓慢加入质量分数20%的氢氧化钾水溶液，调节pH值为12，此时溶液中析出大量白色沉淀，将沉淀减压过滤沉淀用300mL甲苯溶解。滤液用200mL甲苯萃取2次，有机相与上述溶有沉淀的甲苯溶液混合，用无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂，得到白色沉淀，50℃下真空干燥5‑6小时，得到76g白色固体，收率92%。

在1000mL三口瓶中加入28g枸橼酸和制得的41g   8‑氯‑6,11‑二氢‑11‑(4‑亚哌啶基)‑5H‑苯并‑［5,6］‑环庚‑［1,2‑b］‑吡啶再加入300mL甲醇，在25℃和搅拌的条件下，缓慢滴入NaOH水溶液（11g，200mL纯净水），调节pH到6—7，继续搅拌30min，出现白色固体，继续搅拌3—4h，有更多固体析出，减压过滤，滤饼用300mL洗涤。所得固体50℃真空干燥4h，得到白色固体枸地氯雷他定70g。收率75%。

主要参考资料

[1] 王宗明, & 杨雄波. (2013). 枸地氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效和安全性的临床研究. 重庆医学, 42(12), 1401-1403.

[2] 周慧, & 闫小宁. (2015). 枸地氯雷他定片治疗慢性荨麻疹临床疗效观察. 临床急重症经验交流高峰论坛.

[3] 赵静, 石庆, & 柳兵. (2012). 枸地氯雷他定和氯雷他定片治疗慢性荨麻疹的疗效比较. 中国医药导刊, 14(4), 636-636.