依立曲坦中间体的主要制备方法

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述^[1]

氢溴酸依立曲坦(EletriptanHydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C22H26N2O2S.HBr，α晶型氢溴酸依立曲坦已作为治疗偏头痛的药物上市。现有技术公开了一种依立曲坦关键中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)的制备方法：在格氏试剂作用下，以5-溴吲哚（I）与N-苄氧羰基脯氨酰氯为原料，进行缩合反应，制备(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)，收率为72%。国内外公开的依立曲坦中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制备方法仅有上述报道，此方法使用格氏试剂-乙基溴化镁作为缩合剂，存在诸多缺点：格氏试剂性质不稳定；制备操作条件要求高，存在安全隐患；市场所售成品的含量不稳定，质量差且成本较贵，反应区域选择性差，生成较多1位取代的副产物，导致收率及纯度偏低，所以不适合大规模工业化生产制备。为更好的满足全球制药需要，开发安全稳定、低成本、选择性好的方法具有较高的商业实用价值，因此有必要寻求安全、操作简便、工艺稳定、成本低、选择性好和收率高的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制备方法，以克服现有技术上的缺陷。

制备^[1]

依立曲坦中间体制备如下：

1）向100mL四颈瓶中依次加入N-苄氧羰基-D-脯氨酸(10.0g，40.2mmol)、20mL甲苯、1滴DMF，室温下将草酰氯(4mL，46.6mmol)的甲苯溶液5mL滴入反应瓶中，滴完后，室温搅拌反应2h，将反应液减压浓缩至干，再将油状产物N-苄氧羰基脯氨酰氯溶于10mL二氯甲烷，待用。

2）将5-溴吲哚(11.8g，60.3mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四颈瓶中，冰浴冷却至0℃，分批缓慢加入三氯化铝固体(9.7g，72.4mmol)，内温控制在0～5℃，搅拌反应1h，0～5℃条件下，再将步骤1）所得N-苄氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反应液在0～5℃下搅拌反应4h。冰浴下，将60mL饱和氯化铵溶液缓慢滴入，先过滤，滤液分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，减压浓缩后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂（体积比为1：1）重结晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固体产品(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(14.1g)，收率82%，HPLC纯度99.3%，加入四氢铝锂还原制备依立曲坦中间体。