黄体生成素-释放激素的应用

背景及概述^[1]

黄体生成素-释放激素又称促黄体素释放激素，简称LRH或LH-RH。鱼类及其他脊椎动物下丘脑分泌的刺激脑垂体释放促黄体生成素(LH)的一种激素。由下丘脑的结节外侧核和视前核神经细胞所分泌，通过轴突或经血液传至垂体腺体部，不但刺激其释放促黄体生成素，还释放促滤(卵)泡激素(FSH)，从而促使性腺发育、成熟和排卵。LRH是一种人工合成的制品10肽，对牛、羊、猪、大白鼠和人等均呈现很高的生物活性，但对鱼类的催产效果则较低。改变LRH的构型，合成9肽的类似物(LRH-A)，对草鱼、青鱼、鲢、鳙、鲮等均有很高的生物活性，在中国已成为应用广泛的一种鱼类催产剂。

分泌及其调节^[2]

LHRH的两种分泌方式：①持续性微量基础分泌。这种分泌方式虽不能刺激GTH的释放，但对LHRH本身作用和它的受体起自身预激作用；②间断脉冲式释放。这种激放方式是刺激LH与之同步释放的关键，首次由去卵巢猴门脉循环连续频繁取血并测定LHRH和LH含量所证实汇。随后在羊和人也得到证实。同时证明生理的脉冲频率和幅度是保证哺乳动物和人正常生殖功能的关键。破坏青春期前幼猴的弓状核后，连续给外源性LHRH并不能诱发实验动物青春期的出现和恢复(GTH)的分泌。只有模仿LHRH的生理释放频率和幅度才能成功地替代内源性LHRH的作用和激发幼猴青春期的出现。这一经典试验不仅为实际应用脉冲式

给药方式治疗LHRH缺乏或分泌异常而引起的病变奠定了牢固的科学依据，而且也证明了生馗激素脉冲式释放是生殖内分泌信息传递的关键方式，也是了解生殖调节的基础和某些生殖内分泌疾病发病机制的重要因素之一。

1)研究LHRH脉冲频率与幅度是生殖生理，临床医学最重要的课题之一。研究LHRH脉冲频率的手段有四。①动物实验常用垂体门脉血管神管取血或由第三脑室抽取脑脊液测定其LHRH含量。②通过立体定位器向弓状核和中央突起区插人双腔导管进行推挽灌流人工脑脊液，然后测定由LHRH分泌神经元释放的LHRH在抽吸管灌流液中的含量。③向弓状核和中央突起区双侧插人电极，测定其电生理信号。此信号频率与LH的释放同步。④在临床上常用连续频繁(5一20分钟)静脉取血测LH水平，按特定标准计算脉冲频率和幅度。

病理生理^[2]

LHRH缺乏及释放频率和幅度异常，从而导致FSH与LH分泌或LH/FSH比值异常等一系列病理生理变化。动物实验证明低频率LHRH可使FSH反应增高4倍，而LH仅升高2倍。LH/FSH比值明显降低，增加幅度(频率不变)可使LH明显升高，FSH反应无明显变化，LH/FSH比值显著升高汇。

特发性低促性腺型性功能低减(IHH)和kallmann氏综合症患者中下丘脑一垂LHRH/LH的改变有三种类型：①75%无释放脉冲，②仅在夜间出现稀少的脉冲，③频率及幅度均低于正常，因而不足以刺激性腺的发育。LHRH的频率稀少可引起“慢脉冲少精症”和下丘脑性闭经或不排卵而导致男女不育。PCO患者的病因可能是LHRH脉冲频率明显加快，有利于LH的释放，使LH/FSH比值升高，并失掉周期性变化特点。

高泌乳素血症患者的LHRH正常释放脉冲消失。上述所有病变均可用模仿生理脉冲或给外源性LHRH而得到满意的治疗。长期受大运动量训练的男女运动员和过度精神紧张可引起血中刀一内啡肤显著升高，抑制LHRH/LH的释放，从而导致月经紊乱或闭经，男运动员T下降。

应用^[1]

1971年从50万头猪、羊下丘脑中分离出几毫克的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone，GnRH)，又称促黄体生成激素释放激素(luteinizinghormonereleasinghormone，LHRH)，并已人工合成确证了LHRH的结构，为Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.LHRH调控着垂体内促黄体生成激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。下丘脑LHRH的结构阐明和人工合成，明确了中枢神经系统对垂体的控制作用，大大推动了神经内分泌学和生殖生理学的发展。

为了寻找非甾体避孕药和治疗性激素依赖性的癌症(如前列腺癌、子宫癌)，人们已合成出5000多种LHRH类似物，其中少部分为激动剂(agonists)，大部分为拮抗剂(antagonists)。高活性的LHRH激动剂，用于治疗癌症及用作避孕药，已有产品在市场上出售.LHRH拮抗剂的研究几乎与激动剂的研究同时起步，但经历了复杂得多的过程后才得到超高活性的拮抗剂，其研究目前处于试验阶段。

LH-RH及其衍生物具有促进促性腺激素泌的活性，按序给药LH-RH及其衍生物可抑制性腺功能，因此其可以用作药物以抑制和/或治疗诸如子宫内膜异位、中枢性早熟、不育和前列腺癌等疾病。已用作药物的LH-RH及其衍生物包括戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林。其中，戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）结构可表示如下：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-R，当R=Azgly-NH2时，该结构式表示戈舍瑞林（Goserelin），当R=NHEt时，该结构表示布舍瑞林（Buserelin）。因为结构上的极其相似，戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）可以基于相同的合成工艺进行合成，目前戈舍瑞林（Goserelin）和布舍瑞林（Buserelin）的合成方法主要包括固相合成和液相合成两种。

主要参考资料

[1]农业大词典

[2]黄体生成素释放激素(LHRH)的生理和临床

[3]促黄体生成激素释放激素类似物的研究进展

[4]CN201110080172.0促黄体生成素释放激素衍生物的合成方法