厄洛替尼杂质的制备

背景及概述^[1]

酸厄洛替尼（ErlotinibHydrochloride，特罗凯），是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药物，由罗氏公司生产，是全球首个被证明维持治疗在不同临床特征人群和具有不同生物标志物特征人群中能广泛获益的EGFR-TKI。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月获欧盟批准上市。FDA于2005年也批准了厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准的晚期胰腺癌治疗药物。2007年被中国食品药品监督管理局批准上市，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）既往化疗失败后的三线治疗。

目前已在全球超过75个国家批准上市。盐酸厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），其通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。

现有文献和资料报道的厄洛替尼相关杂质主要有：厄洛替尼杂质A、杂质B、杂质C、杂质C、杂质A，杂质Chloro，杂质DidesmethylMetabolite，杂质HydroxyMetabilite，杂质Lactam，等等。对于厄洛替尼合成工艺当中产生的新颖结构杂质的研究，是一种动态发展和不断推进的过程。对该杂质的深入研究有助于厄洛替尼原料药的杂质分析，从而进一步完善厄洛替尼原料药的质量标准，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。

制备^[1]

厄洛替尼杂质制备如下：

1）N'-[2-氰基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基-甲脒的制备

将2-氨基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯腈）70g，DMF-DMA（N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛）34.5g，甲苯350mL，冰乙酸4mL的混合物，机械搅拌均匀，升温至80～90℃反应3～4h，反应完毕，减压浓缩，将浓缩后的油状物中加入乙酸乙酯60mL，加入甲基叔丁基醚100mL，加热溶解澄清后，降温析晶，即：在温度15～20℃搅拌2h，接着在温度0～5℃搅拌1h，抽滤得固体，在温度20～25℃减压干燥4～5h，得式II化合物73g，收率88%。

2）厄洛替尼杂质的制备

将N'-[2-氰基-4，5-双(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基-甲脒（式II化合物）60g，与间氨基苯乙炔（式III化合物）30g，以及乙酸300mL的混合物，在温度95～105℃搅拌加热20～40min；降温至85～90℃，滴加体积比为4：1的叔丁醇/水混合溶剂60mL，保温下搅拌反应25min；反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有目标物（式I）的粗品约91g；使用柱层析方法，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇=60：1（v/v），将粗品中的式I化合物进行柱层析，得到分离物约4.1g。HPLC纯度为96.2%。将上述分离物约4.1g，加入异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂中，异丙醇：乙酸乙酯=4：1（v/v），加热回流，全部溶解后趁热过滤，滤液在-5～0℃下，静置析晶7～8h，干燥，得到厄洛替尼杂质的高纯品约3.7g，HPLC纯度为99.30%。

主要参考资料

[1] CN201410155967.7一种厄洛替尼的新杂质及其制备方法