喹夫拉朋的制备方法

背景及概述^[1]

喹夫拉朋可用作医药合成中间体。

制备^[1]

喹夫拉朋制备如下：

1)N'-羟基-N'-甲基-N-2-[2-甲基-3-（1-（4-氯苯基甲基）-3-（1，1-二甲基硫基硫基）-5-（1-甲基乙基）的制备吲哚-2-基）丙基脲：向搅拌的苯（7.4mL）化合物1.1（525mg，1.11mmol）溶液中加入三乙胺（0.16mL，1.17mmol）和二苯基磷酰基叠氮化物（0.25mL，1.11mmol）。将反应物回流1小时；加入N-甲基-羟胺盐酸盐（96mg，1.12mmol）的三乙胺（0.16mL，1.13mmol）和H2O（0.25mL），并将反应物在回流下搅拌2小时。将冷却的反应混合物倒入水溶液中。饱和NH4Cl并用EtOAc（2x）萃取。洗涤合并的有机萃取物（饱和NaHCO3水溶液，H2O和盐水），干燥（MgSO4），真空浓缩，经色谱纯化，得到362mg所需产物1，为奶油色无定形固体。

2)2，2-二甲基-3-[1-（4-氯苯基甲基）-3-（1，1-二甲基乙硫基）-5-（1-甲基乙基）吲哚-2-基]丙醛肟：向化合物1.1（2.61g，5.53mmol）在50mL无水THF中的0℃溶液中滴加2.0M（THF）硼烷二甲基硫醚溶液（5.80mL，11.6重量）。将反应在室温下搅拌17小时；加入甲醇（10mL），然后真空浓缩，通过硅胶垫过滤，并通过色谱法（硅胶，20％EtOAc/己烷）纯化，得到1.69g化合物2.1，为白色无定形固体。

3)N-羟基-N-2，2-二甲基-3-[（1-（4-氯苯基甲基）-3-（1，1-二甲基乙基硫代）-5-（1-甲基乙基））吲哚-2-基的制备]丙基尿素：在N2（g）气氛下，向搅拌的化合物2（1.16g，2.46mmol）的乙醇（5.0mL）溶液中，加入硼烷吡啶络合物（0.84mL，8.33mmol）。将反应物搅拌2小时，冷却至0℃，并在30分钟内滴加12MHCl（1.4mL，16.7mmol）的乙醇（1.0mL）溶液。在室温下搅拌16小时后，向反应中加入50mLH2O，加入4NNaOH（aq）使pH升至14.碱性溶液用乙醚萃取。将有机层洗涤（盐水），干燥（MgSO4），并真空浓缩。通过色谱法（硅胶，50％EtOAc/己烷）纯化粗物质，得到898mg羟胺中间体3.1，为无定形白色固体。

4)2-（3-氨基-2，2-二甲基丙基）-1-（4-氯苯基甲基）-3-（1，1-二甲基乙硫基-5-（1-甲基乙基）吲哚：向搅拌的化合物3.1（10.9g，23.1mmol）在2/1/1EtOH-EtOAc/THF中的溶液中加入20gRaNi水溶液（50％在H2O中）。搅拌30分钟后，小心过滤反应。用THF洗涤催化剂-确保不允许完全干燥。浓缩所得滤液，并通过快速色谱法（硅胶，3.3/96.5MeOH/CH2Cl2）纯化，得到7.84g化合物21，为无定形白色固体。

5)制备N-[3-（1-（4-氯苯基甲基-3-（1，1二甲基乙硫基）-5-（1-甲基乙基）吲哚-2-基）-2，2-二甲基丙基]乙酰胺(喹夫拉朋)：向0℃搅拌化合物21（525mg，1.15mmol）的CH3CN（4mL）溶液，依次加入二异丙基乙胺（0.40mL，2.3mmol）和乙酸酐（0.11mL，1.15mol）。立即取出冷却浴。5分钟后，将反应混合物倒入10％HCl（水溶液）中并用EtOAc（2×50mL）萃取。合并有机层，洗涤（3×3），干燥（MgSO4），真空浓缩，得到591mg灰白色固体。用Et2O/CH2CL2/EtOAc/己烷重结晶，得到130mg白色固体。

主要参考资料

[1] US5459150 Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis