去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物的制备

发布日期:2020/10/20 9:12:51

背景及概述^[1]

丙酸氟替卡松是一种肾上腺激素类药物，用于预防和治疗鼻炎或哮喘等疾病。丙酸氟替卡松的常用剂型是鼻喷雾剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂等。在这些制剂中，丙酸氟替卡松通过呼吸道进入人体内，为了使其到达病灶并被有效吸收利用，对丙酸氟替卡松的粒度有较严格的要求。

如美国药典中丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的标准为：丙酸氟替卡松的粒度要求D98在5μm以下。而通过一般合成方法或重结晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高达50μm以上。因此，为了得到粒度较小的丙酸氟替卡松微粒，需要采取特殊的方法来减小其粒度（即对其进行微粒化）。去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物为丙酸氟替卡松的合成中间体。

制备^[1]

去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物为丙酸氟替卡松制备过程中生成的杂质：步涉及在氟米松中C-17上的羟甲基的氧化裂解，化学上称为6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羟基-16。α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮，通过高碘酸得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸2。

使用N，N'-羰基二咪唑（CDI）在二甲基甲酰胺（DMF）中活化化合物2的羧基随后用H2S处理得到6α，9α-二氟-11β，1-7α-二羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17使用丙酰氯和三乙胺（TEA）将化合物3的C-17羟基酯化，得到6α，9α-二氟-11β-羟基-16[甲基]-[化学式3]的C-17羟基。α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸4。使用NaHCO3和二甲基乙酰胺将化合物4与溴氯甲烷烷基化ide（DMAc）得到S-氯甲基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代磷酸酯5。