安宫黄体酮的制备

背景及概述^[1-2]

安宫黄体酮，中文别名醋酸甲羟孕酮、甲羟孕酮醋酸酯、甲羟孕酮酯、乙酸羟甲孕酮、甲孕酮等，是一种重要的激素类药物，主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症、治疗晚期乳腺癌、子宫内膜腺癌及肾癌等，大剂量可用作长效避孕针。除此之外，安宫黄体酮的作用还体现在月经来潮因子宫内膜失去雌激素和孕激素的支持发生脱落后，能继续人为地补充雌激素或孕激素特别是孕激素，使无援的子宫内膜继续得到支持，保持继续增厚的水平，这样子宫内膜牢固地生长在子宫壁上，为受精卵植入作好了准备，实现了推迟月经的目的。

现阶段，国内大多数公司采用传统的安宫黄体酮氢化工艺：以DMF为溶剂，以6-亚甲基孕甾-4-烯-17α-醇-3，20-二酮-17-醋酸酯为原料，在钯碳催化作用下和环己烯进行反应，然后经过盐酸转位得到安宫黄体酮粗品。近年来，由于产品质量标准的提高，对安宫黄体酮中的杂质F(EP标准)控制越来越严，而该工艺生产的安宫黄体酮粗品杂质F含量较高(USP38要求杂质F≤0.5％，该生产工艺杂质F均>；0.5％)，且杂质F不能经过精制去除，必须经过醚化反应和水解反应才能去除，从而限制了安宫黄体酮的总收率。此外，该工艺产生的化学污染物较多。

应用^[3]

用其长效避孕针注射1次可避孕3个月；与硅橡胶混合制成阴道环或宫内避孕器，可保持避孕1～3年；此外，本药还用于治疗痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产、习惯流产、子宫内膜异位症等。

联合用药^[4-6]

目前安宫黄体酮常与其他药物联合使用。

1)宫腔镜手术治疗宫腔粘连的患者辅以补佳乐联合安宫黄体酮治疗。

选取宫腔粘连患者140例，随机分为对照组和观察组。对照组患者单纯使用宫腔镜手术进行治疗。观察组患者在对照组治疗基础上给予补佳乐联合安宫黄体酮治疗。比较两组患者治疗效果。结果治疗后观察组患者痊愈率、总有效率以及内膜厚度均明显高于对照组(P<0.05)。两组患者肝、肾功能治疗后与治疗前比较均无明显改变。结论对宫腔镜手术治疗宫腔粘连的患者辅以补佳乐联合安宫黄体酮进行治疗在保证患者安全的情况下可以有效改善治疗效果，有着积极的临床意义。

2）安宫黄体酮联合抗生素治疗子宫内膜炎。

98例子宫内膜炎患者，根据不同的药物治疗方式分为对照组和观察组，每组49例。观察组患者采用抗生素联合安宫黄体酮治疗，对照组患者单纯进行抗生素治疗，对两组患者药物治疗效果进行比较。结果观察组患者临床治疗的总有效率为97.96%，对照组患者为85.71%，观察组患者治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组患者不良反应发生率为2.04%，低于对照组患者的14.29%，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论安宫黄体酮联合抗生素治疗子宫内膜炎效果显著，可在临床推广应用。

3）非司酮与安宫黄体酮在治疗女性围绝经时期出现的功血疗效，对比两种药物治疗效果，为临床提供治疗依据。

选择2008年10月至2010年10月收治的90例围绝经期性功血的患者随机分为治疗组和对照组，每组45例，治疗组给予患者米非司酮，对照组给予患者安宫黄体酮，2组患者治疗3个月为1个疗程。结果治疗组12例进入绝经期，24例的月经次数和经量减少，7例转为正常的周期，总有效率为95.6%。对照组4例顺利进入到绝经期，9例月经次数和经量降低，21例治疗后月经转为正常的周期，总有效率为75.6%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论通过本组研究表明，对于女性围绝经期功血的治疗方法，米非司酮治疗疾病的疗效要明显的优于安宫黄体酮的疗效，值得临床中推广应用。

制备^[2]

一种安宫黄体酮的制备方法，包括以下步骤：

S1：将6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17α-醋酸酯20g，甲醇200ml，环己烯5g，5％钯碳1.5g投入到250ml的三口烧瓶中，升温至64-65℃之间反应5小时，取样HPLC监控反应，反应完全后将反应液中钯碳进行过滤回收；

S2：待反应液温度降温至50℃以下后，加入8ml盐酸，在40-50℃之间保温反应3小时。保温完毕后，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH＝6-7，然后常压浓缩至糊状时，将烧瓶内的温度降温至20℃以下，将物料进行过滤、水洗和烘干得到安宫黄体酮粗品19g；

S3：以甲醇和二氯甲烷的混合溶剂进行重结晶，得到安宫黄体酮精品17.8g，总收率为86％，杂质F含量为0.38％。

主要参考资料

[1] 肿瘤转移学

[2] CN201710786651.1一种安宫黄体酮的制备方法

[3] 新编实用医学词典

[4] 补佳乐联合安宫黄体酮片配合宫腔镜手术治疗宫腔粘连的临床研究

[5] 安宫黄体酮联合抗生素治疗子宫内膜炎的效果观察

[6] 米非司酮与安宫黄体酮治疗围绝经期功血的疗效观察