4-安替比林羧酸的制备方法

背景及概述^[1]

4-安替比林羧酸可用作医药合成中间体。如果吸入4-安替比林羧酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1-2]

方法1：4-安替比林羧酸制备如下：

在0℃，向1-苯甲基-5-甲基-3-氧-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羧基醛(1g，4.624mmol)的丁基乙醇溶液混合物中，缓慢地加入NaClO2(1.254g，13.873mmol)水溶液和磷酸钾单价碱的水合物(3.146g，23.12mmol)水溶液。得到的反应混合物缓慢加热到室温并搅拌10小时。进一步加入NaClO3(1g)，同时监控反应。加入亚氯酸钠后，搅拌反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。用盐水清洗有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。得到的剩余物用有少量己烷的20％乙酸乙酯溶液清洗。获得白色固体的目标化合物4-安替比林羧酸(808mg，3.48mmol，75％产率)。

1HNMR(400MHz，DMSO)：12.22(brs，1H)，7.61-7.42(m，5H)，3.36(s，3H)，2.59(s，3H)。

方法2：在75°C下，向1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲醛(2g，9.25mmol)在水(100mL)中的混合物中缓慢地添加KMnO4(1.5g，9.49mmol)在水(200mL)中的溶液。在添加完之后，将反应混合物在75°C下搅拌另外1小时。添加固体KOH以使该溶液变成碱性，趁热将该混合物过滤。向该滤液中添加EtOH(10mL)和EtOAc(50mL)。分离有机相并丢弃。水相用浓HCl酸化至pH5，再用EtOAc(60mL)和DCM(60mL)萃取。将各有机相合并，干燥，再浓缩，得到标题产物4-安替比林羧酸(1.9g，88.46%收率)。MS(m/z)：233.1(M+H)。

主要参考资料

[1]CN200980150189.X作为蛋白质激酶抑制剂的杂环化合物[2]CN102105462AmidophenoxyindazolesusefulasinhibitorsofC-MET