尼罗替尼的主要用途

概述^[1]

尼罗替尼（Nilotinib）是一种灰白色固体的化学品。尼罗替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。主要用于新诊断为慢性髓样白血病(CML)的患者和大多数对于伊马替尼抵抗的CML患者。尼罗替尼作用优于伊马替尼。其剂量，长期使用的安全性以及患者的选择仍然是一个重要问题。

用途^[1-4]

尼罗替尼的药理作用

每天服用两次，尼洛替尼可以通过靶向性地作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。

尼罗替尼的药动学

CML患者接受尼罗替尼50～1200 mg qd或400～600 mg bid治疗，其达峰时间为3 h，连续给药8 d，血药浓度达稳态，400mg bid的稳态C.为3．6 wmol·L～；消除半衰期为15 h，稳态AUC比首次给药大2倍(qd)和3．8倍(bid)。尼罗替尼的主要代谢途径为氧化和羟基化，在血清中主要以原药形式存在，其代谢产物无生物活性。健康志愿者接受单剂量的尼罗替尼后，超过90%的本品在7 d内通过粪便排泄，其中69%为药物原形。 [锚点] [锚点] [锚点] [锚点]

尼罗替尼的临床研究

在临床试验中，使用Tasigna治疗后，42%的对格列卫耐药的慢性期费城染色体阳性（Ph+）CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%的患者能够获得同样的效果。基于一项关键的II期临床研究设计评价尼罗替尼口服制剂对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的临床试验所产生的积极结果:有效率高、耐受性好、安全性可管理。瑞士在全世界范围内首次批准诺华公司的强效和新颖的靶向治疗药尼罗替尼口服片剂(商品名：Tasigna)上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼(商品名：Glivec)治疗无效或不能耐受威胁生命的血癌慢性粒细胞白血病(CML)。

 药物相互作用

在体外，尼罗替尼是CYP3A4，CYP2C8，CYI>2C9，CYP2D6和UGTlAl竞争性抑制剂，能使由这些酶消除的药物浓度升高。本品由CYP3A4代谢，CYP3A4的强抑制剂或诱导剂可显著升高或降低尼罗替尼的浓度。本品还是P-糖蛋白的底物，当本品与抑制P-糖蛋白的药物合用时，尼罗替尼的血药浓度可能会增加。

NF1是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，临床主要表现为皮肤咖啡牛奶斑和神经纤维瘤。PNF是神经纤维瘤的临床表现之一，NF1患者发生PNF者占30%~50%。PNF根据病灶的部位和大小，可累及神经、骨骼、血管等多种组织，从而引起疼痛和容貌损害，神经、眼、骨骼及内脏病变，甚至进行性发展为恶性肿瘤-MPNST。手术切除是临床上治疗PNF的主要手段，但是由于PNF通常侵入临近的正常组织，难以彻底切除而极易产生复发，目前也尚无有效的药物可用于临床PNF的治疗。

我们前期的研究发现血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和c-kIT在神经纤维瘤组织和PNF组织培养的Schwann细胞中高表达;而受体酪氨酸激酶抑制剂-伊马替尼(格列卫)，在体外能够有效抑制Schwan细胞活力和PNF动物模型中肿瘤的生长。但是，近期有2期临床试验研究表明，伊马替尼对PNF患者的有效率只有20%左右。

尼罗替尼是一类基于伊马替尼的新型肿瘤化疗药物，目前临床上主要用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病。研究结果表明，尼罗替尼在体外可有效抑制Schwann细胞和MPNST细胞的增殖和活力，但是具有个体差异性，其IC50为2.3-10.8微摩。前期有研究检测慢性髓性白血病患者口服400 mg/d的尼罗替尼后，血浆药物峰浓度为(4.27±1.47)微摩，与本研究发现的尼罗替尼抑制细胞增殖的IC50相近，因此研究结果具有临床相关性。

综上所述，本研究表明尼罗替尼在体外可有效抑制PNF肿瘤组织培养的Schwann细胞和MPNST细胞增殖、活力和胶原酶的表达，诱导MPNST细胞的凋亡，具有潜在的临床应用价值，值得进一步开展体内试验和作用机制研究。

参考文献

[1]Ricardo Roa-Chamorro,Lucía Torres-Quintero,Carlos García de los Ríos,José Manuel Puerta-Puerta,Pablo González-Bustos,Juan Diego Mediavilla-García. Enfermedad cardiovascular progresiva en paciente bajo tratamiento con nilotinib[J]. Clinica e Investigacion en Arteriosclerosis,2019.

[2]Zhang Bang-Shuo,Chen Yong-Ping,Lv Jing-Long,Yang Yi. Comparison of the Efficacy of Nilotinib and Imatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia.[J]. Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP,2019,29(7).

[3]姜伟,黄文芳,Claudia Schnabel,Lan Kluwre,Victor-F.Mautner,Reinhard E.Friedrich,Andreas Kurtz.尼罗替尼应用于1型神经纤维瘤病相关肿瘤的体外研究[J].实用医院临床杂志,2015,12(05):65-68.

[4]韩丹壘,郭静明.尼罗替尼治疗慢性髓样白血病的不良反应及处理[J].中国新药与临床杂志,2013,32(04):327-330.