尼罗替尼的制备和制剂方法

背景及概述^[1]

尼罗替尼(Nilotinib)，化学名为4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。

尼罗替尼已被用于临床，它是一类高亲和力多靶向的药物，疗效比代酪氨酸激酶抑制剂有非常大的提高，作用也更加迅速，且对伊马替尼耐受的CML患者具有明显的治疗效果。尼罗替尼具有高选择性、副作用少等优点，因此被批准上市用于临床治疗，在治疗中显现出其较传统抗肿瘤药物的优越性，克服了传统药物治疗过程中选择性差、不良反应强等缺点，临床治疗效果显著。

制剂^[1]

一种尼罗替尼口服纳米制剂，通过制备尼罗替尼口服纳米制剂，解决了该药物在水中溶解度低，在人体内生物利用度不高等问题，有利于提高尼罗替尼的溶解性和渗透性，最终提高达到提高其生物利用度的目的，使得药物的溶出性能大幅度提升，15min的药物溶出度达93％-97％。制备方法如下：

将尼罗替尼原料药与N,N-二甲基甲酰胺配成浓度为15mg/mL的尼罗替尼N,N-二甲基甲酰胺溶液40mL；将天然水溶性VE与去离子水配成0.2mg/mL的天然水溶性VE水溶液600mL，同时向天然水溶性VE水溶液加入20mg十二烷基苯磺酸钠，得含有稳定剂的反溶剂，再加入尼罗替尼溶液，使用机械搅拌器搅拌10min，控制反应体系的温度为15℃，得到尼罗替尼药物浆料；将得到的尼罗替尼药物浆料进行冷冻干燥，得冻干粉，所得冻干粉与400mg乳糖、20mg交联羧甲基纤维素钠、15mg滑石粉、15mg二氧化硅混合，制得尼罗替尼口服纳米制剂。

制备^[2]

(1)尼罗替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ(摩尔比为1∶1)以及125L四氢呋喃加入到1000L密闭反应釜中，搅拌均匀，并通入氮气置换空气形成氮气氛，在氮气保护下，冰浴降温到-5℃，缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(12.7kg叔丁醇钾溶于125L四氢呋喃)，加入完毕后，体系保持室温反应24小时，得反应液240L。

(2)化合物的纯化：向反应液中加入乙酸乙酯120L稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱(柱长：0.3m，固定相：200-300目硅胶)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液进行洗脱，洗脱液用200L饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用80L异丙醇重结晶，过滤，干燥，得高纯度尼罗替尼7.3kg，产率67％，产品熔点235℃，HPLC检测：产品纯度99.58％，七个杂质，含量分别为：0.04％，0.09％，0.03％，0.08％，0.05％，0.07％，0.06％。

应用^[3]

登革病毒(denguevirus,DENV)属黄病毒科，黄病毒属(Flaviviridae),是当今世界上分布最广的一种虫媒病毒，主要由叮咬人的埃及伊蚊和白纹伊蚊传播引起登革热，其中以出现登革出血热/登革休克综合征(denguehemorrhagicfever/dengueshocksyndrome,DHF/DSS)更为严重。

CN201710670369.7报道了尼罗替尼作为治疗登革病毒感染的药物及其制药用途，具体公开了尼洛替尼在制备治疗或预防登革病毒感染的药物中的用途。本发明通过对DENV的抑制实验证实了尼洛替尼对DENV2具有良好的抑制作用，从本质上证明了该药物在治疗DENV2感染疾病中具有广范的应用前景。该发明能够为临床治疗由DENV2引起的疾病提供良好的候选药物，具有十分良好的应用前景。