尼罗替尼------白血病药物

尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）由瑞士诺华研发，2007年在美国获批上市，2009年在我国获批上市。尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，临床上主要用于治疗对格列卫（伊马替尼）耐药的慢性粒细胞性白血病。在33个检测的突变中，尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）（能克服32个BCR-ABL 激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）已经在我国获批上市多年了，国内原厂尼洛替尼（达希纳，Nilotinib）胶囊有两种规格，对应不同价格：①200mg*120粒/瓶，售价约为32000元人民币；②150mg*120粒/瓶，售价约为29000元人民币。

合成路线

步：偶联

天蓝色化合物：关键片段1，关键片段2；

注：Goldberg偶联反应，铜或铜盐催化下进行芳酰胺化的反应。此反应最早由德国女化学家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 发现。

注：英文名称：8-HYDROXYQUINOLINE；中文名称：8-羟基喹啉 ；CAS：148-24-3；化妆品禁用原料目录

注：英文名称：CuI；中文名称：碘化亚铜 ；CAS：7681-65-4；碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应，例如Heck反应、Stille反应、Suzuki反应及Ullmann反应。

第二步：取代

天蓝色化合物：关键片段3；

注：英文名称：DIPEA；中文名称：N,N-二异丙基乙胺 ；CAS：7087-68-5；危化品；可作为位阻胺参与各类催化反应。

第三步：偶联

天蓝色化合物：关键片段4；

注：Buchwald–Hartwig偶联反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯与胺进行偶联制备芳胺的反应。

注：膦配体；英文名称：XANT PHOS；中文名称：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 ；CAS：161265-03-8；由于其特殊的富电子性和较大的空间位阻能力，在钯催化的Suzuki、Negishi、Stille、Heck、Buchwald-Hartwig等偶联反应中具有很高的反应活性。

注：hydrochloride monohydrate，盐酸盐单水合物。

回忆一下：

4步化学反应：取代+水解；+还原；+酰胺；+环合+重排；

4个关键片段物料：           

   参考文献

[1] https://www.1blv.com/

[2] Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2008, Vol. 8, No. 14

[3] the research group of Jón Njarðarson