阿非昔芬的制备方法

背景及概述^[1]

阿非昔芬是它莫西芬的活性代谢物，是一种选择性雌激素受体(ER)调节剂，广泛应用于乳腺癌的治疗和化学预防治疗。

制备方法^[1]

4,4' - （2-苯基丁-1-烯-1,1-二基）二酚（1）的合成：在氮气下，-10℃下，向锌（10.0g，0.16mol）的无水THF（80mL）悬浮液中滴加TiCl₄（7.5mL，0.07mol）加完后，将混合物温热至室温，然后回流2小时。在0℃下向冷却的钛试剂悬浮液中加入4,4'-羟基二苯甲酮（2.5g，0.012mol）和苯丙酮（5.0g，0.037mol）的无水THF（50mL）溶液，混合物在黑暗中回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用盐水（10mL）淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO₄干燥并真空浓缩。快速柱色谱（己烷：EtOAc，8：2）得到1，白色固体，产量3.55g，96％。 ¹H-NMR（CDCl₃）：7.16-7.09（7H，m），6.80（2H，d，J = 8.0Hz），6.72（2H，d，J = 8.4Hz），6.47（2H，d，J = 8.4Hz） ），4.84（1H，s），4.60（1H，s），2.48（2H，q，J = 7.2Hz），0.92（3H，t，J = 7.2Hz）。 ESI（-）：315.17（M-H）。

阿非昔芬（2）的合成：向4,4' - 2-苯基丁-1-烯-1,1-二基）二酚（1）（0.90g，0.0028mol）的DMF（10mL）溶液中加入Cs₂CO₃（2.12g，0.0066mol），并在70-80℃的油浴中加热10分钟。将所得悬浮液在15分钟内用2-（二甲基氨基）乙基氯化物盐酸盐（1.5g，0.01mol）分小份处理，并搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和氯化铵（10mL）中并用乙酸乙酯（4×10mL）萃取。将合并的有机相用盐水（4×10mL）洗涤，干燥，并真空浓缩。快速柱色谱（CH₂Cl₂：MeOH，9：1）得到2，为（E）/（Z） - 异构体的1：1混合物。产量0.30克，30％。 ¹H-NMR（CD₃OD）：7.15-7.07（6H，m），7.01（1H，d，J = 8.4Hz），6.93（1H，d，J = 8.8Hz），6.77-6.74（2H，m），6.64 （1H，d，J = 8.8 Hz），6.56（1H，d，J = 8.8 Hz），6.39（1H，d，J = 8.8 Hz），4.59（1H，s，br），4.12（1H，t， J = 5.6 Hz），3.96（1H，t，J = 5.6 Hz），2.80（1H，t，J = 5.6 Hz），2.69（1H，t，J = 5.6 Hz），2.49-2.45（2H，m） ，2.36（3H，s），2.30（3H，s），0.90（3H，t，J = 7.2Hz）。 ESI（+）：388.25（M + H）。

主要参考资料

[1] Jiang Q , Zhong Q , Zhang Q , et al. Boron-Based 4-Hydroxytamoxifen Bioisosteres for Treatment of de Novo Tamoxifen Resistant Breast Cancer[J]. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2012, 3(5):392-396.